Deep Brain Frameless Radiosurgery for Drug Resistant Invalidating Tremor. Dose-eskaleringspilotstudie (PRDBRS2)

BAKGRUNN Stereotaktisk lesjon av thalamus og basalganglier for behandling av tremor er en velkjent prosedyre som, før introduksjonen av dyp hjernestimulering (DBS), vanligvis ble utført ved hjelp av stereotaktiske kirurgiske prosedyrer. [16] Konsekvent positiv erfaring med funksjonell radiokirurgi ved bruk av Gamma Knife eller lineære akseleratorer ble rapportert siden den første rapporten av Leksell i 1951.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, California, USA) tillater en ekte rammeløs stereotaktisk radiokirurgi av gjenkjennelige intrakranielle mål som arteriovenøse misdannelser (AVM), svulster og trigeminusnerve for behandling av trigeminusnevralgi.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Sammenlignet med rammebasert radiokirurgi, er rammeløs radiokirurgi en smertefri prosedyre som gir fordelen av en bedre pasients etterlevelse ved å unngå lokalbedøvelse og ubehaget som følge av bruk av rammen i perioden tid som trengs for hele prosedyren.

Den nåværende litteraturen om funksjonell rammebasert radiokirurgi (hovedsakelig basert på Gamma Knife-behandlinger) viser at mens en gjennomsnittlig dose på 140 Gy har blitt brukt effektivt, øker toksisiteten med høyere doser. Dessuten er den minimale effektive dosen aldri rapportert [8, 10, 15, 25].

Basert på det faktum at 3D-dosefordelingen med Gamma Knife viser noen subtile, men betydelige forskjeller med Cyberknife, valgte etterforskerne en lavere reseptdose sammenlignet med litteraturdataene da de utførte våre første forsøk på å behandle bevegelsesforstyrrelser.

Spesielt den reseptbelagte dosen som den minste effektive dosen for en funksjonell lidelse som trigeminusnevralgi ble identifisert.

På det tidspunktet hadde ingen tidligere CyberKnife-opplevelser blitt rapportert. De to første pasientene som ble behandlet ved vår institusjon ved å bruke disse lavere behandlingsdosene (henholdsvis 75 og 90 Gy) [28] hadde bemerkelsesverdig positive resultater, og fikk oss derfor til å vurdere den reelle relative effektiviteten av lave doser.

Den minste effektive dosen for å utføre en thalamotomi ble valgt i samsvar med dette, ved å tegne en klinisk studie med doseeskalering i stedet for en deeskaleringsdoseprotokoll.

Spesielt startet protokollen med en dose på 75 Gy og nådde en dose på 90 Gy.

Analysen av resultatene fra denne studien fremhevet fraværet av tremorkontroll, men bekreftet også den absolutte sikkerheten til de valgte dosene (ingen rapportert toksisitet).

For dette er målet med denne studien å fortsette erfaringen med å definere minimum effektive dose ved utførelse av en sikker rammeløs radiokirurgisk thalamotomi.

Dessuten er radiokirurgi av usynlige mål for å behandle bevegelsesforstyrrelser og uhåndterlig smerte så langt fortsatt domenet for rammebaserte prosedyrer, på grunn av behovet for et solid referansesystem registrert til anterior commissure-posterior commissure (AC-PC) linje, som tillater bruk av stereotaktiske atlas.

I denne studien ønsker etterforskerne å bekrefte presisjonen til den tidligere definerte matematiske metoden (som bruker atlas-avledede stereotaktiske koordinater) for å utføre sikker rammeløs radiokirurgi av usynlige mål.

STUDIEDESIGN Longitudinell, intervensjonell studie. Prosjektet er en doseeskaleringsstudie (fase II-studie). Effekten av behandlingen med tanke på tremorkontroll vil bli evaluert.

Spesielt vil forskjellene mellom pre- og post-tremor item score bli evaluert.

Det radiologiske (MR/CT) utseendet til en strålingsnekrose på behandlingsstedet samt toksisitetene vil også bli vurdert.

Studien avsluttes når de 4 dosenivåene er levert.

FØRBEHANDLINGSVURDERING Tidligere sykehistorie og fysisk undersøkelse. Fullstendig anamnese, fysisk undersøkelse inkludert en detaljert nevrologisk undersøkelse og evaluering av Karnofsky Performance Status vil bli utført.

Fahn Tolosa Marin tremorvurderingsskala (FTMTRS) vil bli vurdert for alle pasienter.

Den enhetlige rangeringsskalaen for Parkinsons sykdom vil kun brukes til å definere alvorlighetsgraden av symptomene i tilfelle Parkinsons sykdom Manglende respons på konservativ behandling vil bli verifisert. Eventuell tidligere operasjon, tidligere strålebehandling og/eller strålekirurgi av hjernen vil bli registrert.

Tidligere kirurgi på stedet for lesjonen, tidligere strålebehandling og/eller strålekirurgi av hjernen vil ikke hindre pasienten i å delta i protokollen.

Risikoanalyse av operasjonsprosedyre vil bli uttrykt av en dyktig nevrologisk kirurg.

FØRBEHANDLING AVBILDNINGSPROSEDYRE En 1 mm tykkelse høykvalitets CT-skanning og en dedikert MR vil alltid bli anskaffet.

Når det er mulig, vil en 3tesla MR bli brukt. Multimodalitetsbildene vil bli smeltet sammen og deretter eksportert til CK-behandlingsplanleggingssystemet (TPS).

CYBERKNIFE RADIOSURGERI Målvalget. Det fortrinnsvis valgte behandlingsmålet vil være VoO-VoP-kjernene til Thalamous. Valget av VoA (12-13 mm lateralt til midtlinjen, 2 mm anteriort til midtkommissuralpunktet og 2 mm overlegent commissuralplanet) var ment å redusere risikoen for anatomisk variasjon hos disse pasientene. Faktisk er dette målet relativt langt fra de motoriske fibrene som løper i den bakre delen av den indre kapselen og langt fra andre "veltalende" kjerner.

VIM-kjernene kan vurderes på grunn av likheten mellom hovedtrekkene. Måldefinisjon og stereotaktisk atlasregistrering av CT-bildene. Under CT-skanning er det avgjørende at pasientens hode forblir i en fast stilling for å unngå bevegelsesartefakter. For pasientene vil høykvalitetsbilder oppnås ved å holde pasientens hode fast ved hjelp av en standard termoplastisk maske og ta bildene veldig raskt, alltid mindre enn 40 sekunder med CT-utstyret i vår besittelse (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , USA). Mild sedasjon kan være nødvendig i noen tilfeller med hodeskjelving. I mer alvorlige tilfeller, der kropps- og/eller hodebevegelser kan forhindre en optimal bildeoppsamling, er administrering av lavdose av Midazolam under anestesiologisk kontroll obligatorisk. Hvis hodet er ubevegelig, oppfører CT-portalen seg som et solid referansesystem med faste forhold til hjernestrukturene. Med andre ord kan CT-skjermen sees på som en todimensjonal stereotaktisk ramme og hver piksel på CT-skjermen representerer en diskret del av hjernen identifisert av X laterale og Y antero-posteriore koordinater til skjermens opprinnelse. Skiven som inneholder fremre kommissur (AC) er vilkårlig tilordnet dybde = 0 (Z-koordinat); dybden på hver skive beregnes i forhold til dette punktet (skivene er 1,25 mm tykke). Systemet beregner AC X-, Y- og Z-koordinatene (Z = 0) og koordinatene til den bakre kommissuren (PC) der Z er avstanden i mm fra skive null. I tilfeller der AC og PC ligger på samme skive, er AC og PC Z koordinater begge lik null og beregningene er enklere. Til slutt konverteres verdiene i piksler til millimeter basert på matrise/FOV-forholdet til CT-skjermen. Med andre ord oppnås X- og Y-verdier for hver piksel i hjernebildet på CT-skjermen, og Z utledes som dybden til skiven målt som den vertikale avstanden fra skiven 0. Til slutt beregner etterforskerne koordinatene til AC- PC-midtpunkt, som er opprinnelsen til det stereotaktiske atlaset, og en enkel rototranslasjon mellom opprinnelsen til skjermen og opprinnelsen til det stereotaktiske atlaset lar oss få atlasregistrerte X-, Y- og Z-koordinater i millimeter av hvert punkt på CT aksiale hjerneskiver (fig. 1).

Målkoordinater for Voa/Vop-kompleks (X = +/-12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm) avledet fra de stereotaktiske atlassene registrert til midtkommissuralpunktet transponeres enkelt til den tilsvarende CT-skiven og målet er trukket på behandlingsplanleggingssystemet (Multiplan, Accuray Inc.). Med andre ord, aksene roto-translasjon mellom CT-skjermen og pasientens kommissurale system tillater bruk av atlas-avledede stereotaktiske koordinater for å gjøre det usynlige funksjonelle målet synlig. CT-bildene vil også bli smeltet sammen med MR for å få flere anatomiske detaljer om de anatomiske strukturene rundt det estimerte målet.

Høy kvalitetskontroll av CT-sofabevegelser er selvfølgelig obligatorisk for den ovenfor beskrevne prosedyren, og mulige uønskede bevegelser av CT-sofaen under undersøkelsen kan påvirke presisjonen til Z-koordinaten; selv om Voa/Vop-komplekset er relativt nært (slice + 2mm) til skiven som inneholder den fremre kommissuren (slice 0), må mulige feil tas i betraktning.

En MR (1 mm skive, T1-sekvens) vil bli utført og slått sammen med TC-bilder. Radiokirurgisk planlegging. Deretter vil målvolumet bli identifisert og de kritiske normale strukturene vil bli konturert, i samarbeid med en fysiker, vil invers planlegging ved hjelp av CyberKnife Treatment Planning System (TPS) bli utført for å gi en behandlingsplan.

Behandlingsplanen som brukes for hver behandling vil være basert på en analyse av volumer og doser inkludert dose-volum histogram (DVH) analyser av PTV og kritiske normale strukturer.

Dosevalg Målet med denne prosedyren er å forårsake en lesjon begrenset til det estimerte målet. De første 2 pasientene vil bli behandlet med en dose på 100 Gy til 100 % isodoselinjen, den 3. og den 4. pasienten vil bli eskalert med 120 Gy til 100 % isodoselinjen, den 5. og 6. pasienten vil bli behandlet med 130 Gy til 100 % isodoselinjen og deretter vil dosen eskaleres til 140 Gy vil bli utnyttet (7. og 8.).

Behandlingen vil bli gitt som en enkelt skudd radiokirurgi.

PASIENT VURDERING Evaluering under behandling Pasienter vil bli sett og evaluert under CyberKnife radiokirurgi med dokumentasjon av toleranse, inkludert akutt reaksjon.

Evaluering etter behandling Pasienter vil bli fulgt som følger 3, 6, 12, 18 og 24 måneder etter radiokirurgi. Bilder (CT og/eller MR) vil bli utført og endringen av målstørrelsen vil bli målt.

FTMTRS- og/eller UPDRS-poengsummen vil bli vurdert. Ved hvert oppfølgingsbesøk vil toksisitet bli evaluert og dokumentert Kriterier for tremorrespons Tremorkontrollvurderingen vil være basert på den kvantitative/kvalitative analysen av tremorrangeringsskalaen før og etter behandling/grafiske trekk.

Den kvantitative analysen vil være basert på de numeriske forskjellene mellom FTMTRS-score før og etter behandling.

Den kvalitative analysen var hovedsakelig basert på den visuelle vurderingen av Jancovich-spiraltegningen fra FTMTRS.

UPDRS-motoren vil også bli evaluert for pasienter som er rammet av Parkinsons sykdom (PD).

SYKDOMSRELATERT LEIKEMIDDELADMINISTRERING UNDER BEHANDLING OG OPPFØLGINGSPERIODEN Levodopa-ekvivalent daglig dose (LEDD) vil foreløpig opprettholdes under hele observasjonsperioden. LEDD kan modifiseres for en relevant forverring av symptomer (akinesi og/eller rigiditet ikke for skjelving).

STATISTISK BEHANDLING Beskrivende statistikk (gjennomsnitt, prosent, frekvens osv.) vil bli utført på kvantitative variabler

BIVIRKNINGER OG RADIOSIRURGITOKSISITET Bivirkninger vil bli gradert og registrert i henhold til National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 4.

Kriterier for stopp av alvorlige uønskede hendelser. Studien vil bli avsluttet hvis mer enn 2 pasienter vil vise alvorlige bivirkninger relatert til eller mistenkt for en sammenheng med behandlingen.

DATAINNSAMLING Pasienter vil bli tildelt et nummer og dataene deres vil bli samlet inn på et saksrapportskjema. Data vil inkludere informasjon fra hvert protokollbesøk og vil bli fullført i tide.