Radiochirurgia cerebrale profonda senza telaio per tremore invalidante resistente ai farmaci. Studio pilota sull'escalation della dose (PRDBRS2)

BACKGROUND La lesione stereotassica del talamo e dei gangli della base per il trattamento del tremore è una procedura ben nota che, prima dell'introduzione della stimolazione cerebrale profonda (DBS), veniva solitamente eseguita utilizzando procedure chirurgiche stereotassiche.[16] Sin dal primo rapporto di Leksell nel 1951 è stata riportata una consistente esperienza positiva nella radiochirurgia funzionale utilizzando il Gamma Knife o gli acceleratori lineari.[4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, California, USA) consente una vera radiochirurgia stereotassica frameless di bersagli intracranici riconoscibili come malformazioni artero-venose (AVM), tumori e nervo trigemino per il trattamento della nevralgia del trigemino.[1, 2, 3, 7, 9, 23] Rispetto alla radiochirurgia frame-based, la radiochirurgia frameless è una procedura indolore che offre il vantaggio di una migliore compliance del paziente evitando l'anestesia locale e il disagio dovuto all'uso del frame per il periodo di tempo necessario per l'intera procedura.

L'attuale letteratura sulla radiochirurgia funzionale frame-based (principalmente basata sui trattamenti Gamma Knife) mostra che, mentre è stata effettivamente utilizzata una dose media di 140 Gy, la tossicità aumenta con dosi più elevate. Inoltre la dose minima efficace non è mai stata riportata [8, 10, 15, 25].

Sulla base del fatto che la distribuzione della dose 3D con Gamma Knife mostra alcune sottili ma sostanziali differenze con il Cyberknife, i ricercatori hanno scelto una dose di prescrizione inferiore rispetto ai dati della letteratura durante l'esecuzione dei nostri primi tentativi di trattare i disturbi del movimento.

In particolare è stata identificata la dose prescritta come dose minima efficace per un disturbo funzionale come la nevralgia del trigemino.

A quel tempo non erano state segnalate precedenti esperienze con CyberKnife. I primi due pazienti trattati presso il nostro Istituto utilizzando queste dosi di trattamento più basse (rispettivamente 75 e 90 Gy) [28] hanno avuto risultati notevolmente positivi, portandoci così a considerare la reale efficacia relativa delle basse dosi.

La dose minima efficace per eseguire una talamotomia è stata scelta di conseguenza, disegnando uno studio clinico di aumento della dose piuttosto che un protocollo di riduzione della dose.

In particolare, il protocollo è partito con una dose di 75 Gy ed è arrivato a una dose di 90 Gy.

L'analisi dei risultati di questo studio ha evidenziato l'assenza di controllo del tremore ma ha anche confermato l'assoluta sicurezza delle dosi selezionate (nessuna tossicità riportata).

Per questo lo scopo del presente studio è quello di continuare l'esperienza per definire la dose minima efficace quando si esegue una talamotomia radiochirurgica frameless sicura.

Inoltre la radiochirurgia di bersagli invisibili per il trattamento dei disturbi del movimento e del dolore intrattabile è finora ancora il dominio delle procedure frame-based, a causa della necessità di un solido sistema di riferimento registrato sulla linea commissura anteriore-commissura posteriore (AC-PC), che consenta l'uso di atlanti stereotassici.

In questo studio i ricercatori vogliono confermare la precisione del metodo matematico precedentemente definito (che utilizza coordinate stereotassiche derivate dall'atlante) per eseguire radiochirurgia frameless sicura di bersagli invisibili.

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO Studio longitudinale, interventistico. Il progetto è uno studio di aumento della dose (studio di fase II). Verrà valutato l'effetto del trattamento in termini di controllo del tremore.

In particolare, saranno valutate le differenze tra il tremor item score pre e post trattamento.

Verranno presi in considerazione anche l'aspetto radiologico (MRI/TC) di una necrosi da radiazioni nel sito di trattamento e le tossicità.

Lo studio terminerà quando verranno erogati i 4 livelli di dose.

VALUTAZIONE PRE-TRATTAMENTO Anamnesi ed esame fisico precedenti. Verranno eseguiti l'anamnesi completa, l'esame fisico, compreso un esame neurologico dettagliato e la valutazione del Karnofsky Performance Status.

La scala di valutazione del tremore Fahn Tolosa Marin (FTMTRS) sarà valutata per tutti i pazienti.

Il punteggio motorio della scala unificata di valutazione della malattia di Parkinson sarà utilizzato per definire la gravità dei sintomi solo in caso di malattia di Parkinson Verrà verificata la mancata risposta al trattamento conservativo. Eventuali precedenti interventi chirurgici, precedenti radioterapie e/o radiochirurgia del cervello verranno registrati.

Un precedente intervento chirurgico nel sito della lesione, una precedente radioterapia e/o radiochirurgia cerebrale non impediranno al paziente di partecipare al protocollo.

L'analisi del rischio della procedura chirurgica sarà espressa da un neurochirurgo esperto.

PROCEDURA DI IMAGING PRE-TRATTAMENTO Verranno sempre acquisite una scansione TC di alta qualità di 1 mm di spessore e una risonanza magnetica dedicata.

Quando possibile verrà utilizzata una risonanza magnetica a 3tesla. Le immagini multimodali verranno fuse e quindi esportate nel sistema di pianificazione del trattamento CK (TPS).

RADIOCHIRURGIA CYBERKNIFE La selezione del target. L'obiettivo preferenzialmente selezionato del trattamento saranno i nuclei VoO-VoP del talamo. La scelta del VoA (12-13 mm lateralmente alla linea mediana, 2 mm anteriormente al punto mediocommissurale e 2 mm superiormente al piano commissurale) aveva lo scopo di ridurre il rischio di variabilità anatomica in questi pazienti. Infatti, questo bersaglio è relativamente lontano dalle fibre motorie che corrono nell'arto posteriore della capsula interna e lontano da altri nuclei "eloquenti".

I nuclei VIM possono essere considerati per la somiglianza delle caratteristiche principali. Definizione del bersaglio e registrazione dell'atlante stereotassico delle immagini TC. Durante la scansione TC è fondamentale che la testa del paziente rimanga in una posizione fissa per evitare artefatti da movimento. Per i pazienti si otterranno immagini di alta qualità immobilizzando la testa del paziente utilizzando una maschera termoplastica standard e acquisendo le immagini molto rapidamente, sempre meno di 40 secondi con le apparecchiature CT in nostro possesso (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , STATI UNITI D'AMERICA). In alcuni casi può essere necessaria una lieve sedazione con tremore della testa. Nei casi più gravi, in cui i movimenti del corpo e/o della testa potrebbero impedire un'acquisizione ottimale dell'immagine, è obbligatoria la somministrazione di midazolam a basso dosaggio sotto controllo anestesiologico. Se la testa è immobile, il gantry CT si comporta come un solido sistema di riferimento con relazioni fisse con le strutture cerebrali. In altre parole lo schermo TC può essere visto come un frame stereotassico bidimensionale e ciascun pixel dello schermo TC rappresenta una parte discreta del cervello identificata dalle coordinate X laterali e Y antero-posteriori rispetto all'origine dello schermo. La fetta contenente la commessura anteriore (AC) è arbitrariamente assegnata a profondità = 0 (coordinata Z); la profondità di ciascuna fetta è calcolata rispetto a questo punto (le fette hanno uno spessore di 1,25 mm). Il sistema calcola le coordinate AC X, Y e Z (Z = 0) e le coordinate della commessura posteriore (PC) dove Z è la distanza in mm dallo strato zero. Nei casi in cui AC e PC giacciono sulla stessa fetta, le coordinate AC e PC Z sono entrambe uguali a zero ei calcoli sono più facili. Infine i valori in pixel vengono convertiti in millimetri in base al rapporto matrice/FOV dello schermo CT. In altre parole, si ottengono i valori X e Y di ciascun pixel dell'immagine cerebrale sullo schermo TC e si deriva Z come profondità della fetta misurata come distanza verticale dalla fetta 0. Infine gli investigatori calcolano le coordinate dell'AC- punto medio PC, che è l'origine dell'atlante stereotassico, e una semplice rototraslazione tra l'origine dello schermo e l'origine dell'atlante stereotassico ci permette di ottenere le coordinate X, Y e Z registrate nell'atlante in millimetri di ogni punto sul Fette di cervello assiale CT (Fig. 1).

Le coordinate del bersaglio del complesso Voa/Vop ( X = +/-12 mm , Y = 2 mm , Z = 2 mm) derivate dagli atlanti stereotassici registrati al punto medio-commissurale sono facilmente trasposte sulla corrispondente fetta CT e il bersaglio è tratto dal sistema di pianificazione del trattamento (Multiplan, Accuray Inc.). In altre parole, la roto-traslazione degli assi tra lo schermo TC e il sistema commissurale del paziente consente l'utilizzo di coordinate stereotassiche derivate dall'atlante per rendere visibile l'obiettivo funzionale invisibile. Le immagini TC saranno anche fuse con la risonanza magnetica per ottenere maggiori dettagli anatomici sulle strutture anatomiche che circondano il target stimato.

Il controllo di alta qualità dei movimenti del lettino CT è ovviamente obbligatorio per la procedura sopra descritta ed eventuali movimenti indesiderati del lettino CT durante l'esame potrebbero influenzare la precisione della coordinata Z; anche se il complesso Voa/Vop è relativamente vicino (strato + 2 mm) allo strato contenente la commessura anteriore (strato 0), è necessario tenere conto di possibili errori.

Verrà eseguita una risonanza magnetica (fetta da 1 mm, sequenza T1) e unita alle immagini TC. Pianificazione radiochirurgica. Dopo che il volume target sarà identificato e le strutture normali critiche saranno contornate, in collaborazione con un fisico, verrà eseguita la pianificazione inversa utilizzando il sistema di pianificazione del trattamento CyberKnife (TPS) per ottenere un piano di trattamento.

Il piano di trattamento utilizzato per ciascun trattamento si baserà su un'analisi dei volumi e delle dosi, comprese le analisi dell'istogramma dose-volume (DVH) del PTV e delle strutture normali critiche.

Selezione delle dosi Lo scopo di questa procedura è provocare una lesione confinata al bersaglio stimato. I primi 2 pazienti saranno trattati con una dose di 100 Gy alla linea di isodose al 100%, il 3° e il 4° paziente saranno trattati con 120 Gy alla linea di isodose al 100%, il 5° e il 6° paziente saranno trattati con 130 Gy alla linea di isodose al 100% e quindi la dose sarà aumentata a 140 Gy saranno utilizzati (7 e 8).

Il trattamento verrà somministrato come radiochirurgia a colpo singolo.

VALUTAZIONI DEL PAZIENTE Valutazione durante il trattamento I pazienti saranno visti e valutati durante la radiochirurgia CyberKnife con documentazione di tolleranza, compresa la reazione acuta.

Valutazione dopo il trattamento I pazienti saranno seguiti come segue 3, 6, 12, 18 e 24 mesi dopo la radiochirurgia Verranno eseguite le immagini (TC e/o MRI) e verrà misurata la modifica della dimensione del target.

Verrà valutato il punteggio FTMTRS e/o UPDRS. Ad ogni visita di follow-up, la tossicità sarà valutata e documentata. Criteri per la risposta del tremore La valutazione del controllo del tremore sarà basata sull'analisi quantitativa/qualitativa del punteggio/caratteristiche grafiche della scala di valutazione del tremore pre e post-trattamento.

L'analisi quantitativa si baserà sulle differenze numeriche tra il punteggio FTMTRS pre e post trattamento.

L'analisi qualitativa si è basata principalmente sul giudizio visivo del disegno a spirale di Jancovich dal FTMTRS..

La motoria UPDRS sarà valutata anche per i pazienti affetti da Malattia di Parkinson (MdP).

SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI CORRELATI ALLA MALATTIA DURANTE IL TRATTAMENTO E IL PERIODO DI FOLLOW-UP La dose giornaliera equivalente di levodopa (LEDD) sarà provvisoriamente mantenuta durante tutto il periodo di osservazione. La LEDD potrebbe essere modificata per un rilevante peggioramento dei sintomi (acinesia e/o rigidità non per tremore).

CONSIDERAZIONE STATISTICA La statistica descrittiva (media, percentuale, frequenza, ecc.) sarà eseguita su variabili quantitative

EVENTI AVVERSI E TOSSICITÀ RADIOCHIRURGICA Gli eventi avversi saranno classificati e registrati secondo il National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4.

Criteri di interruzione per eventi avversi gravi. Lo studio sarà chiuso se più di 2 pazienti mostreranno eventi avversi gravi correlati o sospettati di una relazione con il trattamento.

RACCOLTA DATI Ai pazienti verrà assegnato un numero ei loro dati saranno raccolti su un Case Report Forms. I dati includeranno informazioni da ogni visita di protocollo e saranno completati in modo tempestivo.