Bezramowa radiochirurgia głębokiego mózgu w lekoopornym drżeniu upośledzającym. Badanie pilotażowe zwiększania dawki (PRDBRS2)

WPROWADZENIE Stereotaktyczne uszkodzenie wzgórza i jąder podstawnych w leczeniu drżenia jest dobrze znaną procedurą, która przed wprowadzeniem głębokiej stymulacji mózgu (DBS) była zwykle wykonywana przy użyciu stereotaktycznych procedur chirurgicznych.[16] Konsekwentne pozytywne doświadczenia w funkcjonalnej radiochirurgii przy użyciu Gamma Knife lub akceleratorów liniowych odnotowano od pierwszego raportu Leksella w 1951 r. [4, 8, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 25, 26, 27 ] CyberKnife (CK), (Accuray Inc., Sunnyvale, Kalifornia, USA) umożliwia prawdziwą bezramową stereotaktyczną radiochirurgię rozpoznawalnych celów wewnątrzczaszkowych, takich jak malformacje tętniczo-żylne (AVM), guzy i nerw trójdzielny w leczeniu neuralgii nerwu trójdzielnego.[1, 2, 3, 7, 9, 23] W porównaniu z radiochirurgią opartą na oprawie, radiochirurgia bezramowa jest procedurą bezbolesną, która zapewnia lepszą współpracę pacjenta dzięki uniknięciu znieczulenia miejscowego i dyskomfortu związanego z noszeniem ramki przez okres czasu potrzebnego na całą procedurę.

Aktualne piśmiennictwo dotyczące funkcjonalnej radiochirurgii opartej na ramie (głównie opartej na zabiegach Gamma Knife) pokazuje, że chociaż skutecznie stosowano średnią dawkę 140 Gy, toksyczność wzrasta wraz ze wzrostem dawek. Ponadto nigdy nie podano minimalnej skutecznej dawki [8, 10, 15, 25].

Opierając się na fakcie, że rozkład dawki 3D za pomocą Gamma Knife wykazuje pewne subtelne, ale istotne różnice w porównaniu z Cyberknife, badacze wybrali niższą dawkę na receptę w porównaniu z danymi literaturowymi podczas przeprowadzania naszych pierwszych prób leczenia zaburzeń ruchu.

W szczególności zidentyfikowano dawkę na receptę jako minimalną skuteczną dawkę w przypadku zaburzenia czynnościowego, takiego jak neuralgia nerwu trójdzielnego.

W tamtym czasie nie zgłoszono żadnych wcześniejszych doświadczeń z CyberKnife. Pierwsi dwaj pacjenci leczeni w naszym Ośrodku tymi niższymi dawkami leczniczymi (odpowiednio 75 i 90 Gy) [28] uzyskali wybitnie pozytywne wyniki, co skłania nas do rozważenia rzeczywistej względnej skuteczności niskich dawek.

Odpowiednio wybrano minimalną skuteczną dawkę do wykonania talamotomii, rysując raczej badanie kliniczne zwiększania dawki niż protokół zmniejszania dawki.

W szczególności protokół rozpoczął się od dawki 75 Gy i osiągnął dawkę 90 Gy.

Analiza wyników tego badania wykazała brak kontroli drżenia, ale także potwierdziła absolutne bezpieczeństwo wybranych dawek (nie odnotowano toksyczności).

W tym celu celem niniejszego badania jest kontynuacja doświadczeń w celu określenia minimalnej skutecznej dawki podczas wykonywania bezpiecznej talamotomii radiochirurgicznej bezszkieletowej.

Ponadto radiochirurgia niewidocznych celów w leczeniu zaburzeń ruchu i nieuleczalnego bólu jest jak dotąd nadal domeną zabiegów ramowych, ze względu na konieczność posiadania solidnego układu odniesienia zarejestrowanego na linii spoidła przedniego-spoidła tylnego (AC-PC), który pozwala posługiwanie się atlasami stereotaktycznymi.

W tym badaniu badacze chcą potwierdzić precyzję zdefiniowanej wcześniej metody matematycznej (wykorzystującej współrzędne stereotaktyczne wyprowadzone z atlasu) do przeprowadzenia bezpiecznej bezramowej radiochirurgii niewidzialnych celów.

PROJEKT BADANIA Badanie podłużne, interwencyjne. Projekt jest badaniem eskalacji dawki (badanie fazy II). Oceniony zostanie efekt leczenia pod względem opanowania drżenia.

W szczególności ocenione zostaną różnice między punktacją drżenia przed i po leczeniu.

Uwzględniony zostanie również obraz radiologiczny (MRI/CT) martwicy popromiennej w miejscu leczenia oraz toksyczność.

Badanie zakończy się, gdy podane zostaną 4 poziomy dawek.

OCENA PRZED LECZENIEM Wcześniejsza historia medyczna i badanie fizykalne. Przeprowadzony zostanie pełny wywiad, badanie fizykalne, w tym szczegółowe badanie neurologiczne i ocena stanu sprawności Karnofsky'ego.

Skala oceny drżenia Fahna Tolosy Marina (FTMTRS) zostanie oceniona u wszystkich pacjentów.

Zunifikowana skala oceny choroby Parkinsona posłuży do określenia nasilenia objawów tylko w przypadku choroby Parkinsona Weryfikacja braku reakcji na leczenie zachowawcze. Każda wcześniejsza operacja, wcześniejsza radioterapia i/lub radiochirurgia mózgu zostaną zarejestrowane.

Wcześniejsza operacja w miejscu zmiany, wcześniejsza radioterapia i/lub radiochirurgia mózgu nie wykluczają udziału pacjenta w protokole.

Analiza ryzyka zabiegu chirurgicznego zostanie dokonana przez wykwalifikowanego chirurga neurologa.

PROCEDURA OBRAZOWANIA PRZED LECZENIEM Zawsze wykonywane jest wysokiej jakości tomografia komputerowa o grubości 1 mm oraz dedykowany rezonans magnetyczny.

Jeśli to możliwe, zostanie wykorzystany rezonans magnetyczny 3 tesli. Obrazy multimodalne zostaną połączone, a następnie wyeksportowane do systemu planowania leczenia CK (TPS).

CYBERKNIFE RADIOCHIRURGIA Wybór celu. Preferencyjnie wybranym celem leczenia będą jądra VoO-VoP wzgórza. Wybór VoA (12-13 mm bocznie od linii pośrodkowej, 2 mm do przodu od spoidła środkowego i 2 mm powyżej płaszczyzny spoidłowej) miał na celu zmniejszenie ryzyko zmienności anatomicznej u tych pacjentów. W rzeczywistości cel ten znajduje się stosunkowo daleko od włókien motorycznych biegnących w tylnej części torebki wewnętrznej i daleko od innych „wymownych” jąder.

Jądra VIM można uznać za podobieństwo głównych cech. Definicja celu i rejestracja atlasu stereotaktycznego obrazów CT. Podczas tomografii komputerowej bardzo ważne jest, aby głowa pacjenta pozostawała w stałej pozycji, aby uniknąć artefaktów ruchowych. Dla pacjentów obrazy wysokiej jakości zostaną uzyskane poprzez unieruchomienie głowy pacjenta za pomocą standardowej maski termoplastycznej i uzyskanie obrazów bardzo szybko, zawsze poniżej 40 sekund przy użyciu posiadanego przez nas sprzętu CT (Light Speed ​​Ultra, General Electric, Fairfield, Connecticut , USA). Łagodna sedacja może być konieczna w niektórych przypadkach z drżeniem głowy. W cięższych przypadkach, w których ruchy ciała i (lub) głowy mogłyby uniemożliwić uzyskanie optymalnego obrazu, konieczne jest podawanie małych dawek midazolamu pod kontrolą anestezjologa. Jeśli głowa jest nieruchoma, suwnica CT zachowuje się jak solidny system odniesienia ze stałymi relacjami do struktur mózgu. Innymi słowy, ekran tomografii komputerowej można postrzegać jako dwuwymiarową ramkę stereotaktyczną, a każdy piksel ekranu tomografii komputerowej reprezentuje odrębną część mózgu identyfikowaną przez współrzędne boczne X i przednio-tylne Y względem początku ekranu. Przekrój zawierający spoidło przednie (AC) jest arbitralnie przypisywany do głębokości = 0 (współrzędna Z); głębokość każdego plastra jest obliczana względem tego punktu (plasterki mają grubość 1,25 mm). System oblicza współrzędne AC X, Y i Z (Z = 0) oraz współrzędne spoidła tylnego (PC), gdzie Z jest odległością w mm od wycinka zerowego. W przypadkach, w których AC i PC leżą na tym samym przekroju, współrzędne Z AC i PC są równe zeru, a obliczenia są łatwiejsze. Na koniec wartości w pikselach są przeliczane na milimetry w oparciu o stosunek matryca/FOV ekranu CT. Innymi słowy uzyskuje się wartości X i Y każdego piksela obrazu mózgu na ekranie tomografii komputerowej, a Z wyprowadza się jako głębokość wycinka mierzoną jako pionowa odległość od wycinka 0. Na koniec badacze obliczają współrzędne AC- Punkt środkowy PC, który jest początkiem atlasu stereotaktycznego, oraz prosta translacja rotacyjna między początkiem ekranu a początkiem atlasu stereotaktycznego pozwala nam uzyskać współrzędne X, Y i Z zarejestrowane w atlasie w milimetrach każdego punktu na Przekroje osiowe mózgu CT (ryc. 1).

Współrzędne celu kompleksu Voa/Vop (X = +/-12 mm, Y = 2 mm, Z = 2 mm) uzyskane z atlasów stereotaktycznych zarejestrowanych do punktu środkowego spoidła są łatwo przenoszone na odpowiedni wycinek CT, a cel jest rysowane na systemie planowania leczenia (Multiplan, Accuray Inc.). Innymi słowy, translacja rotacyjna osi pomiędzy ekranem tomografii komputerowej a układem spoidłowym pacjenta umożliwia wykorzystanie współrzędnych stereotaktycznych uzyskanych z atlasu w celu uwidocznienia niewidocznego celu czynnościowego. Obrazy CT zostaną również połączone z MRI, aby uzyskać więcej szczegółów anatomicznych na temat struktur anatomicznych otaczających szacowany cel.

Wysoka kontrola jakości ruchów stołu TK jest oczywiście obowiązkowa dla opisanej powyżej procedury, a ewentualne niepożądane ruchy stołu TK podczas badania mogą wpłynąć na precyzję współrzędnej Z; nawet jeśli kompleks Voa/Vop znajduje się stosunkowo blisko (przekrój + 2 mm) przekroju zawierającego spoidło przednie (przekroj 0), należy wziąć pod uwagę możliwe błędy.

Zostanie wykonany rezonans magnetyczny (przekrój 1 mm, sekwencja T1) i połączony z obrazami TC. Planowanie radiochirurgiczne. Po określeniu docelowej objętości i zarysowaniu krytycznych normalnych struktur, we współpracy z fizykiem, przeprowadzone zostanie odwrotne planowanie przy użyciu systemu planowania leczenia CyberKnife (TPS) w celu uzyskania planu leczenia.

Plan leczenia stosowany dla każdego leczenia będzie oparty na analizie objętości i dawek, w tym analizie histogramu dawka-objętość (DVH) PTV i krytycznych normalnych struktur.

Dobór dawek Celem tej procedury jest spowodowanie zmiany chorobowej ograniczonej do szacowanego miejsca docelowego. Pierwszy 2 pacjent będzie leczony dawką 100 Gy do linii 100% izodozy, 3 i 4 pacjent zostanie eskalowany 120 Gy do linii 100% izodozy, 5 i 6 pacjent będzie leczony 130 Gy do linii izodozy 100%, a następnie dawka zostanie zwiększona do 140 Gy, które zostaną wykorzystane (7. i 8.).

Leczenie zostanie przeprowadzone jako jednorazowa radiochirurgia.

OCENA PACJENTA Ocena w trakcie leczenia Pacjenci będą obserwowani i oceniani podczas radiochirurgii CyberKnife z dokumentacją tolerancji, w tym ostrej reakcji.

Ocena po leczeniu Pacjenci będą obserwowani w następujący sposób 3, 6, 12, 18 i 24 miesiące po radiochirurgii Wykonane zostaną obrazy (CT i/lub MRI) i zmierzona zostanie modyfikacja rozmiaru docelowego.

Oceniony zostanie wynik FTMTRS i/lub UPDRS. Podczas każdej wizyty kontrolnej toksyczność będzie oceniana i dokumentowana. Kryteria odpowiedzi na drżenie Ocena kontroli drżenia będzie oparta na ilościowej/jakościowej analizie punktacji skali oceny drżenia przed i po leczeniu/elementów graficznych.

Analiza ilościowa będzie oparta na różnicach liczbowych między wynikiem FTMTRS przed i po leczeniu.

Analiza jakościowa opierała się głównie na wizualnej ocenie rysunku spirali Jancovicha z FTMTRS.

Silnik UPDRS będzie również oceniany u pacjentów dotkniętych chorobą Parkinsona (PD).

PODAWANIE LEKÓW ZWIĄZANYCH Z CHOROBĄ PODCZAS LECZENIA I OKRESU KONTROLNEGO Równoważna dzienna dawka lewodopy (LEDD) będzie wstępnie utrzymywana przez cały okres obserwacji. LEDD można zmodyfikować w przypadku istotnego pogorszenia objawów (akinezja i/lub sztywność bez drżenia).

ROZWAŻANIE STATYSTYCZNE Statystyka opisowa (średnia, procent, częstość itp.) zostanie przeprowadzona na zmiennych ilościowych

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANE I TOKSYCZNOŚĆ PRODUKCJI RADIOCHIRURGII Zdarzenia niepożądane będą klasyfikowane i rejestrowane zgodnie z National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 4.

Kryteria zatrzymania poważnego zdarzenia niepożądanego. Badanie zostanie zamknięte, jeśli u więcej niż 2 pacjentów wystąpią poważne zdarzenia niepożądane związane lub podejrzewane o związek z leczeniem.

ZBIERANIE DANYCH Pacjentom zostanie nadany numer, a ich dane zostaną zebrane na Formularzach Zgłoszeń Przypadków. Dane będą zawierały informacje z każdej wizyty protokolarnej i będą uzupełniane terminowo.