認知症を伴うパーキンソン病に対する視床下および基底核 Meynert 脳深部刺激の併用 (Dempark-DBS)

認知症を伴うパーキンソン病に対する視床下および基底核の組み合わせ Meynert 脳深部刺激 DEMPARK-DBS STUDY

適応症：軽度から中等度の認知症を伴うパーキンソン病

主な目的: 軽度から中等度の認知症を有する進行性パーキンソン病患者におけるパーキンソニズムのレボドパ反応性運動症状および認知機能障害の治療における両側視床下核 (STN) およびマイナート基底核 (NBM) 刺激の組み合わせの安全性の証明を提供すること。

探索的目的: 追加の NBM 刺激が、軽度から中等度の認知症を有する進行性パーキンソン病患者の認知機能低下の進行を改善または遅らせるかどうかを判断する

試験装置: ボストン・サイエンティフィック社 (BSC) Neuromodulation Vercise™ システム。 埋め込み型パルス発生器 (IPG)、統合された充電式バッテリー、2 本の DBS リード、4 つの電極を制御できるスプリッター、手術器具、および外部デバイス (プログラミング システム、リモート コントロール、および充電システム) で構成される神経刺激デバイス。

デバイスの説明: Vercise™ システム IPG は、複数の独立した電流制御パルス発生器です。 このシステムは、市販の 22 cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG とフォーム ファクターと寸法が同じです。 異なる刺激周波数 (STN で 100 ～ 200 Hz、NBM で 20 ～ 80 Hz) の 4 つの DBS 電極に刺激パルスを送達できるようにするために、Precision Spinal Cord Stimulation システムのスプリッターが使用されます。

研究デザイン：Meynert神経刺激の基底核の二重盲検無作為化遅延活性化を伴う前向き単施設第1b相研究（時差開始デザイン）

予定被験者数：12例

予定拠点数・国数：ドイツ1拠点

主要評価項目：自発的に報告された有害事象によって決定された、両側視床下核（STN）およびマイネルト基底核（NBM）刺激の組み合わせの安全性。

探索的エンドポイント:

• ADAS-cog によって測定される全体的な認知機能の変化
• ADAS-CGIC によって測定された全体的な臨床印象の変化
• ADCS-ADLとUPDRS IIで測定した日常生活動作の変化
• BDI および Neuropsychiatric Inventory (NPI) によって測定される神経精神症状の変化
• 次のテストによって測定される前頭実行機能の変化: D-KEFS 言語流暢性バッテリー、ウィスコンシン カード ソーティング テスト (修正版)、Trail Making Task Part A + B、ストループ テスト (ビクトリア版)、Symbol Digit Modalities Test
• 簡単な注意テスト (BTA) のパフォーマンスの変化
• スタークシュタイン アパシー スケールで測定したアパシーの変化
• UPDRS III によって評価される運動機能の変化
• PDQ39 および EQ-5d によって評価される生活の質の変化
• SF-36で測定した介護者の負担/生活の質の変化

医療経済のエンドポイント:

• 質調整生存年数の増加 (QUALY)

患者を治療に割り当てる方法: 参加に同意し、すべての包含基準を満たし、除外基準のいずれも満たしていない適格な患者は、訪問 2 で NBM 神経刺激のために事前に指定された無作為化された順序で次のすべての設定を受け取ります。

• 0 V、60 μ s、20 Hz で偽刺激設定
• 60µs、20 Hz の設定で刺激をテストし、振幅を個別に調整して (GUIDE 視覚化ツールでさらに検証することができます)、悪影響の閾値を下回ります。

調査評価:

研究のエンドポイントを導き出すために、以下の評価が実施されます。

• ADAS-コグ
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL と UPDRS II
• BDI
• NPI
• D-KEFS バッテリーによる言語流暢性、ウィスコンシン カード ソーティング テスト (修正版)、Trail Making Task Part A + B、ストループ テスト (ビクトリア版)、Symbol Digit Modalities Test
• 注意の簡単なテスト
• スタークシュタイン アパシー スケール
• UPDRS III
• ジスキネジア：臨床ジスキネジア評価尺度（CDRS）
• PDQ39 と EQ-5d
• 介護負担評価/SF36
• 直接的および間接的な費用 (治療、介護者の生産性の損失、患者の生産性の損失など)

学習スケジュール:

• スクリーニング（組み入れの0～4週間前）
• 手術前のベースライン評価（運動のオンとオフの状態、最高の運動の状態での認知テスト）（手術の 0 ～ 4 週間前）
• DBS インプラント手順
• 手術後4±1週間での手術後のベースライン評価（運動オンおよびオフ状態、最良の運動オン状態での認知テスト）および標準的な単極レビュー後の個別化された刺激パラメータを使用した視床下神経刺激の活性化
• 訪問 1 (STN 神経刺激の活性化の 12 週間後): モーターオフ/オン投薬 + STN 刺激状態、モーターオフでの認知テスト + STN 刺激状態
• 1:1 スキームによる NBM 神経刺激の無作為化および盲検化
• 訪問 2 (無作為化の 24 週間後): 運動オフ投薬 ± 刺激状態、運動オフでの認知テスト + STN 刺激状態 ± NBM 刺激状態
• すべての患者におけるNBM神経刺激の活性化
• 訪問 3 (NBM 刺激の活性化後 48 週間 - 例: 訪問 2 の 24 週間後 (NBM 神経刺激群 vs. 48 週間): 運動オフ - 投薬 ± 刺激状態、運動オフでの認知テスト + STN 刺激状態 + NBM 刺激状態
• NBM刺激の活性化後、最大5年間の年次フォローアップ訪問 必要な薬物療法 患者は、スクリーニング評価の前に少なくとも4週間、抗パーキンソン病および抗認知症薬の安定した用量を服用している必要があります。 DBS インプラント手術後、必要に応じて薬と用量を調整することができます。

研究期間 試験全体の期間: 2 年 募集期間: 12 か月 フォローアップ: 9 か月 統計分析: 3 か月 研究開始: 2015 年 11 月 予想される研究終了 (最終報告書): 2017 年 12 月 治療期間: 48 週間

統計的方法 一次統計的仮説 サンプルサイズの考慮事項: Emre et al NEJM 2004 では、24 週間後にプラセボで 0.7±7.5 ポイント悪化したのに対し、リバスチグミン治療で ADAS-cog が 2.1±8.2 ポイント改善したことがわかりました (ベースライン 23.8±10.2 ポイント）。 現在、NBM DBS の治療効果の大きさと変動性を推定するデータはありません。 リバスチグミン研究で示された比較的大きな標準偏差と組み合わされたこのような小さな平均差は、この研究で計画されたサンプル サイズから遠く離れたサンプル サイズ (2*125 = 250) でのみ、適切な検出力で検出可能です。 しかし、NBM DBS のかなり大きな効果のヒントが得られることを願っています。 純粋な探索的分析の範囲内で、次の分析により、両方の研究治療 (STN-DBS + NBM-DBS 対 STN-DBS + 偽 DBS) について、来院 1 から来院 2 までの平均 ADAS-cog 変化スコアが等しいという帰無仮説を検証します。ベースライン ADAS-cog を共変量とする共分散 (ANCOVA)。 訪問 1 から訪問 2 までのベースライン ADAS-cog と ADAS-cog 変化スコアの間に小から中程度の相関があると仮定すると、サンプルサイズ 2*5 = 10 人の患者は、標準化された平均差 2.0 を有意偏差として検出する 84% の検出力を保証します。有意水準 0.05 で両方の処理の平均変化スコアが等しいという帰無仮説から。 これは、非常に大きな効果のみを有意として検出できることを意味しますが、これはこのパイロット研究の主な目的ではありません。

この研究は、可能性のあるその後のピボタル試験のサンプルサイズを考慮するために必要なデータを提供するための探索的です。

統計的検定方法 nA 片側有意水準。 サンプルサイズ パラメータ nA