Комбинированная субталамическая и базальная стимуляция головного мозга Мейнерта при болезни Паркинсона с деменцией (Dempark-DBS)

Комбинированная глубинная стимуляция субталамического и базального ядер Мейнерта при болезни Паркинсона с деменцией DEMPARK-DBS STUDY

Показания: болезнь Паркинсона с деменцией легкой и средней степени тяжести.

Основная цель: предоставить доказательства безопасности комбинированной двусторонней стимуляции субталамического ядра (STN) и базального ядра Мейнерта (NBM) при лечении реагирующих на леводопу двигательных симптомов паркинсонизма и когнитивной дисфункции у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона и деменцией от легкой до умеренной степени.

Исследовательские цели: определить, улучшает ли или замедляет ли дополнительная стимуляция NBM прогрессирование снижения когнитивных функций у пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона с деменцией от легкой до умеренной степени.

Тестовое устройство: Система нейромодуляции Vercise™ Boston Scientific Corporation (BSC). Устройство нейростимуляции, состоящее из имплантируемого генератора импульсов (ИГИ), встроенной аккумуляторной батареи, двух отведений ГСМ, разветвителя, позволяющего управлять четырьмя электродами, хирургических инструментов и внешних устройств (система программирования, пульт дистанционного управления и система зарядки).

Описание устройства: Система Vercise™ IPG представляет собой генератор импульсов с несколькими независимыми токами, управляемыми по току. Система по форм-фактору и размерам идентична имеющейся в продаже 22-кубовой ИГИ Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. Для подачи импульсов стимуляции на четыре электрода DBS с разными частотами стимуляции (100-200 Гц на STN и 20-80 Гц на NBM) будет использоваться сплиттер системы Precision Spinal Cord Stimulation.

Дизайн исследования: Проспективное одноцентровое исследование фазы 1b с двойной слепой рандомизированной отсроченной активацией базального ядра нейростимуляцией Мейнерта (дизайн с ступенчатым началом)

Планируемое количество субъектов: 12 пациентов

Планируемое количество площадок/стран: единый центр в Германии

Первичная конечная точка: безопасность комбинированной двусторонней стимуляции субталамического ядра (STN) и базального ядра Мейнерта (NBM), определяемая спонтанно зарегистрированными нежелательными явлениями.

Исследовательские конечные точки:

• Изменение глобальной когнитивной функции по данным ADAS-cog
• Изменение общего клинического впечатления по данным ADAS-CGIC
• Изменение активности в повседневной жизни по данным ADCS-ADL и UPDRS II
• Изменение нейропсихиатрических симптомов по данным BDI и нейропсихиатрической инвентаризации (NPI)
• Изменение лобной исполнительной функции, измеренное с помощью следующих тестов: батарея беглости речи D-KEFS, тест на сортировку карточек Висконсина (модифицированная версия), задание по прокладке маршрута, часть A + B, тест Струпа (версия Виктории), тест модальностей символьных цифр.
• Изменение показателей краткого теста внимания (BTA)
• Изменение апатии по шкале апатии Старкштейна
• Изменение двигательной функции по оценке UPDRS III
• Изменение качества жизни по оценке PDQ39 и EQ-5d
• Изменение нагрузки/качества жизни лиц, осуществляющих уход, по данным SF-36

Конечные точки экономики здравоохранения:

• Увеличение количества лет жизни с поправкой на качество (QUALY)

Метод назначения пациентов для лечения: Подходящие пациенты, которые согласны на участие и соответствуют всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, получат все следующие настройки в заранее определенном рандомизированном порядке для нейростимуляции NBM при посещении 2:

• Настройки имитации стимуляции при 0 В, 60 мкс, 20 Гц
• тестовая стимуляция при настройках 60 мкс, 20 Гц и индивидуально настроенной амплитуде (может быть дополнительно проверена с помощью инструмента визуализации GUIDE) ниже порога побочных эффектов

Оценки исследования:

Для получения конечных точек исследования будут проведены следующие оценки:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL и UPDRS II
• БДИ
• НПИ
• Беглость речи из батареи D-KEFS, Висконсинский тест на сортировку карточек (модифицированная версия), задание по прокладке маршрута, часть A + B, тест Струпа (версия Виктория), тест модальностей символьных цифр
• Краткий тест на внимание
• Шкала апатии Старкштейна
• УПДРС III
• Дискинезия: Шкала оценки клинической дискинезии (CDRS)
• PDQ39 и EQ-5d
• Оценка нагрузки на лиц, осуществляющих уход/SF36
• Прямые и косвенные затраты (лечение, потеря производительности медперсонала, потеря производительности пациента и т. д.)

График обучения:

• Скрининг (от 0 до 4 недель до включения)
• Предоперационная оценка исходного уровня (включение и выключение моторики, когнитивное тестирование в лучшем моторном состоянии) (от 0 до 4 недель до операции)
• Процедура имплантации DBS
• Послеоперационная исходная оценка (состояние включения и выключения двигателя, когнитивное тестирование в состоянии наилучшего включения двигателя) через 4±1 нед после операции и активация субталамической нейростимуляции с использованием индивидуальных параметров стимуляции после стандартного монополярного обзора
• Визит 1 (через 12 недель после активации нейростимуляции STN): моторное выключение/прием лекарств + состояние стимуляции STN, когнитивное тестирование при выключенном моторном + состояние стимуляции STN
• Рандомизация и слепая активация нейростимуляции НБМ по схеме 1:1
• Визит 2 (через 24 недели после рандомизации): отсутствие лечения двигательными препаратами ± состояние стимуляции, когнитивное тестирование при выключении двигательных функций + состояние стимуляции STN ± состояние стимуляции NBM
• Активация нейростимуляции НБМ у всех пациентов
• Визит 3 (через 48 недель после активации стимуляции NBM - т.е. 24 недели после визита 2 в группе нейростимуляции NBM по сравнению с 48 неделями): отключение моторики - лекарство ± состояние стимуляции, когнитивное тестирование при выключении моторики + состояние стимуляции STN + состояние стимуляции NBM
• Ежегодное последующее посещение в течение 5 лет после активации стимуляции NBM. Требуемая медикаментозная терапия. Пациенты должны принимать стабильные дозы противопаркинсонических и деменционных препаратов в течение как минимум 4 недель до скрининговой оценки. Лекарства и дозы могут быть скорректированы по мере необходимости после операции имплантации DBS.

Продолжительность исследования Продолжительность всего исследования: 2 года Продолжительность набора: 12 месяцев Последующее наблюдение: 9 месяцев Статистический анализ: 3 месяца Начало исследования: 11/2015 Ожидаемое окончание исследования (окончательный отчет): 12/2017 Продолжительность лечения: 48 недель

Статистические методы Первичная статистическая гипотеза Соображения относительно размера выборки: Emre et al NEJM 2004 обнаружили улучшение на 2,1±8,2 балла по ADAS-cog при лечении ривастигмином по сравнению с ухудшением на 0,7±7,5 балла при лечении плацебо через 24 недели (исходный уровень 23,8±10,2). точки). В настоящее время нет данных для оценки размера эффекта лечения и вариабельности NBM DBS. Ясно, что такие небольшие средние различия в сочетании со сравнительно большими стандартными отклонениями, показанными в исследовании ривастигмина, могут быть обнаружены с соответствующей мощностью только при размерах выборки (2 * 125 = 250), далеких от размеров выборки, запланированных для этого исследования. Но мы надеемся получить намеки на значительно большие эффекты для NBM DBS. В рамках чисто исследовательского анализа мы проверим нулевую гипотезу об одинаковых средних показателях изменения ADAS-cog от визита 1 к визиту 2 для обоих исследуемых методов лечения (STN-DBS + NBM-DBS по сравнению с STN-DBS + имитация-DBS) путем анализа ковариация (ANCOVA) с базовым ADAS-cog в качестве ковариации. Предполагая корреляцию между исходным уровнем ADAS-cog и оценкой изменения ADAS-cog от визита 1 до визита 2, от небольшой до умеренной, размер выборки 2 * 5 = 10 пациентов обеспечивает мощность 84% для определения стандартизированной средней разницы 2,0 как значимое отклонение. из нулевой гипотезы о равных средних показателях изменения для обоих методов лечения на уровне значимости 0,05. Это означает, что мы можем обнаружить только очень большие эффекты как значимые, но это не является основной целью этого экспериментального исследования.

Это исследование является предварительным, чтобы предоставить необходимые данные для рассмотрения размера выборки возможного последующего опорного испытания.

Статистический метод тестирования nA односторонний уровень значимости. Параметры размера выборки nA