Stimolazione cerebrale profonda combinata subtalamica e del nucleo basale Meynert per la malattia di Parkinson con demenza (Dempark-DBS)

Stimolazione combinata subtalamica e Nucleus basalis Meynert Deep Brain Stimulation per la malattia di Parkinson con demenza STUDIO DEMPARK-DBS

Indicazioni: morbo di Parkinson con demenza da lieve a moderata

Obiettivo primario: fornire una prova della sicurezza della stimolazione combinata del nucleo subtalamico bilaterale (STN) e del nucleo basale di Meynert (NBM) nel trattamento dei sintomi motori responsivi alla levodopa del parkinsonismo e della disfunzione cognitiva in pazienti con malattia di Parkinson avanzata con demenza da lieve a moderata.

Obiettivi esplorativi: determinare se un'ulteriore stimolazione NBM migliora o rallenta la progressione del declino cognitivo nei pazienti con malattia di Parkinson avanzata con demenza da lieve a moderata

Dispositivo di test: Sistema di neuromodulazione Vercise™ di Boston Scientific Corporation (BSC). Un dispositivo di neurostimolazione costituito da un generatore di impulsi impiantabile (IPG), batteria ricaricabile integrata, due elettrocateteri DBS, uno splitter che consente di controllare quattro elettrodi, strumenti chirurgici e dispositivi esterni (sistema di programmazione, telecomando e sistema di ricarica).

Descrizione del dispositivo: L'IPG del sistema Vercise™ è un generatore di impulsi multiplo indipendente controllato dalla corrente. Il sistema è identico per fattore di forma e dimensioni all'IPG II di stimolazione del midollo spinale di precisione da 22 cc disponibile in commercio. Per consentire l'erogazione di impulsi di stimolazione a quattro elettrodi DBS con diverse frequenze di stimolazione (100-200 Hz a STN e 20-80 Hz a NBM) verrà utilizzato lo splitter del sistema di stimolazione del midollo spinale di precisione.

Disegno dello studio: studio prospettico di fase 1b a centro singolo con attivazione ritardata randomizzata in doppio cieco del nucleo basale della neurostimolazione di Meynert (disegno a insorgenza sfalsata)

Numero pianificato di soggetti: 12 pazienti

Numero pianificato di siti/paesi: unico centro in Germania

Endpoint primario: sicurezza della stimolazione combinata del nucleo subtalamico bilaterale (STN) e del nucleo basale di Meynert (NBM) determinata dagli eventi avversi segnalati spontaneamente.

Endpoint esplorativi:

• Cambiamento nella funzione cognitiva globale misurata da ADAS-cog
• Variazione dell'impressione clinica globale misurata da ADAS-CGIC
• Variazione delle attività della vita quotidiana misurata da ADCS-ADL e UPDRS II
• Variazione dei sintomi neuropsichiatrici misurati da BDI e Neuropsychiatric Inventory (NPI)
• Variazione della funzione esecutiva frontale misurata dai seguenti test: D-KEFS verbal fluency battery, Wisconsin Card Sorting Test (versione modificata), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Variazione delle prestazioni nel Test Breve di Attenzione (BTA)
• Variazione dell'apatia misurata dalla scala dell'apatia di Starkstein
• Cambiamento della funzione motoria come valutato da UPDRS III
• Cambiamento nella qualità della vita come valutato da PDQ39 e EQ-5d
• Cambiamento del carico/qualità della vita del caregiver misurato da SF-36

Endpoint di economia sanitaria:

• Guadagno in anni di vita aggiustati per la qualità (QUALY)

Metodo di assegnazione dei pazienti al trattamento: i pazienti idonei che acconsentono alla partecipazione e hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione riceveranno tutte le seguenti impostazioni in un ordine randomizzato pre-specificato per la neurostimolazione NBM alla visita 2:

• impostazioni di stimolazione simulata a 0 V, 60 µs, 20 Hz
• stimolazione di prova con impostazioni di 60 µs, 20 Hz e ampiezza regolata individualmente (potrebbe essere ulteriormente verificata dallo strumento di visualizzazione GUIDE) al di sotto della soglia degli effetti avversi

Valutazioni dello studio:

Le seguenti valutazioni saranno condotte per ricavare gli endpoint dello studio:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL e UPDRS II
• BDI
• NPI
• Fluenza verbale dalla batteria D-KEFS, Test Wisconsin Card Sorting (versione modificata), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Breve test di attenzione
• Scala dell'apatia di Starkstein
• AGGIORNAMENTO III
• Discinesia: scala di valutazione della discinesia clinica (CDRS)
• PDQ39 e EQ-5d
• Valutazione del carico del caregiver/SF36
• Costi diretti e indiretti (trattamento, perdita di produttività del caregiver, perdita di produttività del paziente, ecc.)

Programma di studio:

• Screening (da 0 a 4 settimane prima dell'inclusione)
• Valutazione basale prechirurgica (stato motorio acceso e spento, test cognitivo nel miglior stato motorio attivo) (da 0 a 4 settimane prima dell'intervento chirurgico)
• Procedura di impianto DBS
• Valutazione basale postoperatoria (stato motorio acceso e spento, test cognitivo nel miglior stato motorio attivo) a 4±1 settimane dopo l'intervento chirurgico e attivazione della neurostimolazione subtalamica utilizzando parametri di stimolazione individualizzati dopo una revisione monopolare standard
• Visita 1 (12 settimane dopo l'attivazione della neurostimolazione STN): motore spento/acceso farmaco + stato di stimolazione STN, test cognitivo a motore spento + stato di stimolazione STN
• Randomizzazione e attivazione in cieco della neurostimolazione NBM secondo uno schema 1:1
• Visita 2 (24 settimane dopo la randomizzazione): motore senza farmaco ± stato di stimolazione, test cognitivo a motore spento + stato di stimolazione STN ± stato di stimolazione NBM
• Attivazione della neurostimolazione NBM in tutti i pazienti
• Visita 3 (48 settimane dopo l'attivazione della stimolazione NBM - ad es. 24 settimane dopo la Visita 2 nel gruppo di neurostimolazione NBM vs. 48 settimane): motore spento - farmaco ± stato di stimolazione, test cognitivo a motore spento + stato di stimolazione STN + stato di stimolazione NBM
• Visita di follow-up annuale fino a 5 anni dopo l'attivazione della stimolazione NBM Terapia farmacologica richiesta I pazienti devono assumere dosi stabili di farmaci antiparkinson e antidemenza per almeno 4 settimane prima della valutazione di screening. I farmaci e i dosaggi possono essere regolati secondo necessità dopo l'intervento chirurgico di impianto DBS.

Durata dello studio Durata dell'intero studio: 2 anni Durata del reclutamento: 12 mesi Follow-up: 9 mesi Analisi statistica: 3 mesi Inizio dello studio: 11/2015 Fine prevista dello studio (rapporto finale): 12/2017 Durata del trattamento: 48 settimane

Metodi statistici Ipotesi statistica primaria Considerazioni sulla dimensione del campione: Emre et al NEJM 2004 hanno riscontrato un miglioramento di 2,1±8,2 punti nel trattamento con ADAS-cog con rivastigmina rispetto a un peggioramento di 0,7±7,5 punti con il placebo dopo 24 settimane (valore basale 23,8±10,2 punti). Al momento non ci sono dati per stimare la dimensione dell'effetto del trattamento e la variabilità di NBM DBS. Chiaramente differenze medie così piccole in combinazione con deviazioni standard relativamente grandi mostrate dallo studio sulla rivastigmina sono rilevabili con potenza appropriata solo con dimensioni del campione (2*125 = 250) molto lontane dalle dimensioni del campione pianificate per questo studio. Ma speriamo di ottenere suggerimenti per effetti considerevolmente più grandi per NBM DBS. All'interno di un'analisi puramente esplorativa, testeremo l'ipotesi nulla di punteggi di cambiamento ADAS-cog medi uguali dalla visita 1 alla visita 2 per entrambi i trattamenti in studio (STN-DBS + NBM-DBS rispetto a STN-DBS + sham-DBS) mediante un'analisi di covarianza (ANCOVA) con ADAS-cog al basale come covariata. Assumendo una correlazione da piccola a moderata tra il basale ADAS-cog e il punteggio di variazione ADAS-cog dalla visita 1 alla visita 2, una dimensione del campione di 2*5 = 10 pazienti garantisce una potenza dell'84% per rilevare una differenza media standardizzata di 2,0 come deviazione significativa dall'ipotesi nulla di punteggi di variazione media uguali per entrambi i trattamenti al livello di significatività 0,05. Ciò significa che siamo in grado di rilevare come significativi solo effetti molto grandi, ma questo non è l'obiettivo principale di questo studio pilota.

Questo studio è esplorativo per fornire i dati necessari per le considerazioni sulla dimensione del campione di un possibile successivo studio cardine.

Metodo di test statistico nUn livello di significatività unilaterale. Dimensione del campione Parametri nA