丘脑底核和基底核 Meynert 脑深部刺激联合治疗帕金森病伴痴呆 (Dempark-DBS)

结合丘脑底核和基底核 Meynert 脑深部刺激治疗帕金森病伴痴呆 DEMPARK-DBS 研究

适应症：帕金森病伴轻度至中度痴呆

主要目的：证明联合双侧丘脑底核 (STN) 和迈纳特基底核 (NBM) 刺激治疗患有轻度至中度痴呆的晚期帕金森病患者的左旋多巴反应性帕金森病运动症状和认知功能障碍的安全性。

探索性目标：确定额外的 NBM 刺激是否改善或减缓患有轻度至中度痴呆的晚期帕金森病患者的认知能力下降的进展

测试设备：Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulation Vercise™ 系统。 一种神经刺激装置，由植入式脉冲发生器 (IPG)、集成可充电电池、两个 DBS 导线、一个可控制四个电极的分离器、手术工具和外部设备（编程系统、远程控制和充电系统）组成。

设备描述： Vercise™ 系统 IPG 是一个多重独立的电流控制脉冲发生器。 该系统在外形和尺寸上与市售的 22 cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG 相同。 为了允许将刺激脉冲传送到四个具有不同刺激频率（STN 为 100-200 Hz，NBM 为 20-80 Hz）的 DBS 电极，将使用精密脊髓刺激系统的分离器。

研究设计：前瞻性单中心 1b 期研究，双盲随机延迟激活基底核 Meynert 神经刺激（交错开始设计）

计划受试者数：12 名患者

计划站点数/国家：德国单中心

主要终点：联合双侧丘脑底核 (STN) 和 Meynert 基底核 (NBM) 刺激的安全性，由自发报告的不良事件确定。

探索性终点：

• 通过 ADAS-cog 测量的全局认知功能的变化
• 通过 ADAS-CGIC 衡量的全球临床印象的变化
• 通过 ADCS-ADL 和 UPDRS II 测量的日常生活活动的变化
• 通过 BDI 和神经精神量表 (NPI) 测量的神经精神症状变化
• 通过以下测试衡量额叶执行功能的变化：D-KEFS 语言流畅性电池、威斯康星卡片分类测试（修改版）、Trail Making 任务 A + B 部分、Stroop 测试（维多利亚版）、符号数字模态测试
• 简短注意力测试 (BTA) 的表现变化
• 通过 Starkstein 冷漠量表测量的冷漠变化
• UPDRS III 评估的运动功能变化
• 通过 PDQ39 和 EQ-5d 评估的生活质量变化
• SF-36 衡量的看护者负担/生活质量的变化

卫生经济学终点：

• 提高质量调整寿命年 (QUALY)

分配患者治疗​​的方法：同意参与并满足所有纳入标准且未满足任何排除标准的合格患者将在访问 2 时按照预先指定的 NBM 神经刺激随机顺序接受以下所有设置：

• 0 V、60 µs、20 Hz 的假刺激设置
• 在 60µs、20 Hz 和单独调整的振幅（可以通过 GUIDE 可视化工具另外验证）低于不利影响阈值的设置下测试刺激

学习评估：

将进行以下评估以获得研究终点：

• ADAS-齿轮
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL 和 UPDRS II
• BDI
• 新产品导入
• 来自 D-KEFS 电池的语言流利度、威斯康星卡片分类测试（修改版）、Trail Making 任务 A + B 部分、Stroop 测试（维多利亚版）、符号数字模态测试
• 简短的注意力测试
• 斯塔克斯坦冷漠量表
• UPDRS III
• 运动障碍：临床运动障碍评定量表 (CDRS)
• PDQ39 和 EQ-5d
• 看护者负担评估/SF36
• 直接和间接成本（治疗、护理人员生产力损失、患者生产力损失等）

学习时间表：

• 筛选（纳入前 0 至 4 周）
• 术前基线评估（运动开启和关闭状态，最佳运动状态下的认知测试）（手术前 0 至 4 周）
• DBS 植入程序
• 术后 4±1 周进行术后基线评估（运动开启和关闭状态、最佳运动开启状态下的认知测试）并在标准单极审查后使用个性化刺激参数激活底丘脑神经刺激
• 第 1 次访问（激活 STN 神经刺激后 12 周）：电机关闭/开启药物 + STN 刺激状态，电机关闭 + STN 刺激状态下的认知测试
• 根据 1:1 方案随机化和盲法激活 NBM 神经刺激
• 第 2 次访视（随机分组后 24 周）：运动停药 ±​​ 刺激状态，运动停药 + STN 刺激状态 ± NBM 刺激状态下的认知测试
• 在所有患者中激活 NBM 神经刺激
• 第 3 次访问（激活 NBM 刺激后 48 周 - 例如 NBM 神经刺激组第 2 次访视后 24 周与 48 周）：运动关闭-药物 ± 刺激状态，运动关闭认知测试 + STN 刺激状态 + NBM 刺激状态
• 激活 NBM 刺激后最多 5 年的年度随访 需要的药物治疗 患者必须在筛选评估前至少 4 周服用稳定剂量的抗帕金森病和抗痴呆药物。 在 DBS 植入手术后，药物和剂量可能会根据需要进行调整。

研究持续时间 整个试验的持续时间：2 年 招募持续时间：12 个月 随访：9 个月 统计分析：3 个月 研究开始：11/2015 预期研究结束（最终报告）：12/2017 治疗持续时间：48 周

统计方法 主要统计假设 样本量考虑因素：Emre 等人 NEJM 2004 发现卡巴拉汀治疗的 ADAS-cog 改善 2.1±8.2 点，而安慰剂在 24 周后恶化 0.7±7.5 点（基线 23.8±10.2） 点）。 目前没有数据可以估计 NBM DBS 的治疗效果大小和变异性。 显然，只有在样本量 (2*125 = 250) 远离本研究计划的样本量时，卡巴拉汀研究显示的如此小的平均差异与相对较大的标准差相结合，才能以适当的功效检测到。 但我们希望获得对 NBM DBS 产生更大影响的提示。 在纯粹的探索性分析中，我们将通过以下分析检验两种研究治疗（STN-DBS + NBM-DBS 对比 STN-DBS + 假 DBS）从访问 1 到访问 2 的平均 ADAS-cog 变化分数相等的零假设以基线 ADAS-cog 作为协变量的协方差 (ANCOVA)。 假设从访问 1 到访问 2 的基线 ADAS-cog 和 ADAS-cog 变化评分之间存在小到中度的相关性，2*5 = 10 名患者的样本量可确保 84% 的功效将 2.0 的标准化均值差检测为显着偏差来自两种治疗在显着性水平 0.05 下均值变化得分相等的原假设。 这意味着我们只能将非常大的影响检测为显着，但这不是本试点研究的主要目标。

这项研究是探索性的，旨在为可能的后续关键试验的样本量考虑提供必要的数据。

统计检验方法 nA 单侧显着性水平。 样本量参数 nA