Kombinovaná subtalamická a nucleus basalis Meynert hluboká mozková stimulace pro Parkinsonovu chorobu s demencí (Dempark-DBS)

Kombinovaná subtalamická a nucleus basalis Meynertova hluboká mozková stimulace pro Parkinsonovu chorobu s demencí STUDIE DEMPARK-DBS

Indikace: Parkinsonova nemoc s mírnou až středně těžkou demencí

Primární cíl: Poskytnout důkaz o bezpečnosti kombinované bilaterální stimulace subtalamického jádra (STN) a bazálního jádra Meynerta (NBM) při léčbě motorických symptomů parkinsonismu a kognitivní dysfunkce reagujících na levodopu u pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí s mírnou až středně těžkou demencí.

Průzkumné cíle: Zjistit, zda další stimulace NBM zlepšuje nebo zpomaluje progresi poklesu kognitivních funkcí u pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou s mírnou až středně těžkou demencí

Testovací zařízení: Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulation Vercise™ System. Neurostimulační přístroj sestávající z implantabilního generátoru pulsů (IPG), integrované dobíjecí baterie, dvou DBS svodů, splitteru umožňujícího ovládání čtyř elektrod, chirurgických nástrojů a externích zařízení (programovací systém, dálkové ovládání a nabíjecí systém).

Popis zařízení: Systém Vercise™ IPG je vícenásobný nezávislý proudově řízený pulzní generátor. Systém je co do tvaru a rozměrů identický s komerčně dostupným 22ccm Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. Pro umožnění dodání stimulačních pulzů na čtyři elektrody DBS s různými stimulačními frekvencemi (100-200 Hz u STN a 20-80 Hz u NBM) bude použit rozbočovač systému Precision Spinal Cord Stimulation.

Design studie: Prospektivní jednocentrová studie fáze 1b s dvojitě zaslepenou randomizovanou opožděnou aktivací bazálního jádra Meynertovy neurostimulace (design s odstupňovaným začátkem)

Plánovaný počet subjektů: 12 pacientů

Plánovaný počet míst / zemí: Jedno centrum v Německu

Primární cíl: Bezpečnost kombinované bilaterální stimulace subtalamického jádra (STN) a bazálního jádra Meynerta (NBM), jak bylo stanoveno spontánně hlášenými nežádoucími účinky.

Průzkumné koncové body:

• Změna globální kognitivní funkce měřená pomocí ADAS-cog
• Změna globálního klinického dojmu měřená pomocí ADAS-CGIC
• Změna aktivit každodenního života měřená pomocí ADCS-ADL a UPDRS II
• Změna neuropsychiatrických symptomů měřená pomocí BDI a Neuropsychiatrického inventáře (NPI)
• Změna ve frontální exekutivní funkci měřená následujícími testy: D-KEFS baterie verbální plynulosti, Wisconsinský test třídění karet (upravená verze), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Test Modalities Symbol Digit
• Změna výkonu při krátkém testu pozornosti (BTA)
• Změna apatie měřená Starksteinovou škálou apatie
• Změna motorické funkce hodnocená pomocí UPDRS III
• Změna kvality života hodnocená pomocí PDQ39 a EQ-5d
• Změna zátěže/kvality života pečovatele měřená pomocí SF-36

Koncové body ekonomiky zdraví:

• Zisk v letech života přizpůsobených kvalitě (QUALY)

Způsob přiřazení pacientů k léčbě: Způsobilí pacienti, kteří souhlasí s účastí a splnili všechna kritéria zařazení a žádné z vylučovacích kritérií, obdrží všechna následující nastavení v předem specifikovaném randomizovaném pořadí pro neurostimulaci NBM při návštěvě 2:

• nastavení simulované stimulace při 0 V, 60 µs, 20 Hz
• testovací stimulace při nastavení 60µs, 20 Hz a individuálně nastavené amplitudě (lze dodatečně ověřit vizualizačním nástrojem GUIDE) pod prahem nežádoucích účinků

Studijní hodnocení:

K odvození koncových bodů studie budou provedena následující hodnocení:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL a UPDRS II
• BDI
• NPI
• Slovní plynulost z baterie D-KEFS, test třídění karet Wisconsin (upravená verze), část A + B úkolu tvorby stezky, test Stroop (verze Victoria), test modalit symbolů
• Krátký test pozornosti
• Starksteinova stupnice apatie
• UPDRS III
• Dyskineze: škála hodnocení klinické dyskineze (CDRS)
• PDQ39 a EQ-5d
• Hodnocení zátěže pečovatele/SF36
• Přímé a nepřímé náklady (léčba, ztráta produktivity pečovatele, ztráta produktivity pacienta atd.)

Studijní plán:

• Screening (0 až 4 týdny před zařazením)
• Předoperační základní vyhodnocení (motor zapnutý a vypnutý, kognitivní testování v nejlepším motorickém stavu) (0 až 4 týdny před operací)
• Postup implantátu DBS
• Pooperační základní hodnocení (motor zapnutý a vypnutý, kognitivní testování v nejlepším motorickém stavu) 4±1 týden po operaci a aktivace subtalamické neurostimulace pomocí individualizovaných stimulačních parametrů po standardní monopolární kontrole
• Návštěva 1 (12 týdnů po aktivaci neurostimulace STN): medikace vypnuto/zapnuto + stav stimulace STN, kognitivní testování ve stavu vypnuto motoru + stav stimulace STN
• Randomizace a zaslepená aktivace neurostimulace NBM podle schématu 1:1
• Návštěva 2 (24 týdnů po randomizaci): motoricky vypnutá medikace ± stav stimulace, kognitivní testování v motorickém vypnutém stavu + stav stimulace STN ± stav stimulace NBM
• Aktivace neurostimulace NBM u všech pacientů
• Návštěva 3 (48 týdnů po aktivaci stimulace NBM - např. 24 týdnů po návštěvě 2 ve skupině neurostimulace NBM vs. 48 týdnů): motor off - medikace ± stav stimulace, kognitivní testování v motor off + stav stimulace STN + stav stimulace NBM
• Každoroční kontrolní návštěva po dobu až 5 let po aktivaci stimulace NBM Požadovaná medikační terapie Pacienti musí být na stabilních dávkách antiparkinsonik a léků proti demenci po dobu nejméně 4 týdnů před screeningovým hodnocením. Léky a dávkování mohou být upraveny podle potřeby po operaci implantátu DBS.

Délka studie Délka celé studie: 2 roky Délka náboru: 12 měsíců Pokračování: 9 měsíců Statistická analýza: 3 měsíce Začátek studie: 11/2015 Předpokládaný konec studie (závěrečná zpráva): 12/2017 Délka léčby: 48 týdnů

Statistické metody Primární statistická hypotéza Úvahy o velikosti vzorku: Emre a kol. NEJM 2004 zjistili zlepšení o 2,1 ± 8,2 bodu u ADAS-cog při léčbě rivastigminem ve srovnání se zhoršením o 0,7 ± 7,5 bodu u placeba po 24 týdnech (výchozí hodnota 23,8 ± 10,2 body). V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje pro odhad velikosti účinku léčby a variability NBM DBS. Je zřejmé, že takové malé průměrné rozdíly v kombinaci s poměrně velkými směrodatnými odchylkami, které ukázala studie s rivastigminem, jsou detekovatelné s odpovídající silou pouze s velikostí vzorků (2*125 = 250) daleko od velikostí vzorků plánovaných pro tuto studii. Ale doufáme, že dostaneme rady k podstatně větším efektům pro NBM DBS. V rámci čistě explorativní analýzy otestujeme nulovou hypotézu o stejných středních skóre změny ADAS-cog od návštěvy 1 do návštěvy 2 pro obě studijní léčby (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + sham-DBS) analýzou kovariance (ANCOVA) s výchozí hodnotou ADAS-cog jako kovariance. Za předpokladu malé až střední korelace mezi výchozím skóre ADAS-cog a ADAS-cog změnou skóre od návštěvy 1 do návštěvy 2, velikost vzorku 2*5 = 10 pacientů zajišťuje schopnost 84 % detekovat standardizovaný průměrný rozdíl 2,0 jako významnou odchylku z nulové hypotézy o stejných středních skóre změny pro obě léčby na hladině významnosti 0,05. To znamená, že jsme schopni detekovat pouze velmi velké vlivy jako významné, ale to není hlavním cílem této pilotní studie.

Tato studie je průzkumná, aby poskytla nezbytná data pro zvážení velikosti vzorku možné následné klíčové studie.

Statistická testovací metoda n Jednostranná hladina významnosti. Parametry velikosti vzorku nA