Kombineret subthalamisk og Nucleus Basalis Meynert dyb hjernestimulation til Parkinsons sygdom med demens (Dempark-DBS)

Kombineret subthalamisk og Nucleus basalis Meynert Deep Brain Stimulation for Parkinsons sygdom med demens DEMPARK-DBS STUDY

Indikation: Parkinsons sygdom med let til moderat demens

Primært mål: At give et bevis på sikkerheden af ​​kombineret bilateral subthalamisk nucleus (STN) og basal nucleus of Meynert (NBM) stimulering ved behandling af levodopa-responsive motoriske symptomer på Parkinsonisme og kognitiv dysfunktion hos patienter med fremskreden Parkinsons sygdom med mild til moderat demens.

Udforskende mål: At bestemme, om yderligere NBM-stimulering forbedrer eller forsinker progressionen af ​​kognitiv tilbagegang hos patienter med fremskreden Parkinsons sygdom med mild til moderat demens

Testenhed: Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulation Vercise™ System. En neurostimuleringsenhed bestående af en implanterbar pulsgenerator (IPG), integreret genopladeligt batteri, to DBS-ledninger, en splitter, der gør det muligt at styre fire elektroder, kirurgiske værktøjer og eksterne enheder (programmeringssystem, fjernbetjening og opladningssystem).

Enhedsbeskrivelse: Vercise™-systemet IPG er en multipel uafhængig strømstyret impulsgenerator. Systemet er identisk i formfaktor og dimensioner med den kommercielt tilgængelige 22-cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. For at tillade levering af stimuleringsimpulser til fire DBS-elektroder med forskellige stimulationsfrekvenser (100-200 Hz ved STN og 20-80 Hz ved NBM) vil splitteren af ​​Precision Spinal Cord Stimulation-systemet blive brugt.

Studiedesign: Prospektivt enkeltcenter fase 1b-studie med dobbeltblind randomiseret forsinket aktivering af basal kerne af Meynert neurostimulering (forskudt opstartsdesign)

Planlagt antal forsøgspersoner: 12 patienter

Planlagt antal steder/lande: Enkeltcenter i Tyskland

Primært endepunkt: Sikkerhed af kombineret bilateral subthalamisk nucleus (STN) og basal nucleus of Meynert (NBM) stimulering som bestemt af spontant rapporterede bivirkninger.

Udforskende endepunkter:

• Ændring i global kognitiv funktion målt ved ADAS-cog
• Ændring i globalt klinisk indtryk målt ved ADAS-CGIC
• Ændring i dagligdagens aktiviteter målt ved ADCS-ADL og UPDRS II
• Ændring i neuropsykiatriske symptomer målt ved BDI og Neuropsykiatrisk Inventory (NPI)
• Ændring i frontal eksekutiv funktion som målt ved følgende test: D-KEFS verbalt flydende batteri, Wisconsin Card Sortering Test (modificeret version), Trail Making Task Del A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Ændring i ydeevne på Brief Test of Attention (BTA)
• Ændring i apati som målt ved Starkstein Apathy Scale
• Ændring i motorisk funktion som vurderet af UPDRS III
• Ændring i livskvalitet som vurderet af PDQ39 og EQ-5d
• Ændring i omsorgspersonbyrde/livskvalitet målt ved SF-36

Sundhedsøkonomiske endepunkter:

• Gevinst i kvalitetsjusterede leveår (QUALY)

Metode til at tildele patienter til behandling: Kvalificerede patienter, der giver samtykke til deltagelse og har opfyldt alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne, vil modtage alle følgende indstillinger i en forudbestemt randomiseret rækkefølge for NBM-neurostimulering ved besøg 2:

• sham-stimuleringsindstillinger ved 0 V, 60 µs, 20 Hz
• teststimulering ved indstillinger på 60µs, 20 Hz og individuelt justeret amplitude (kan yderligere verificeres af GUIDE visualiseringsværktøj) under tærsklen for uønskede virkninger

Studievurderinger:

Følgende vurderinger vil blive udført for at udlede undersøgelsens endepunkter:

• ADAS-Tandhjul
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL og UPDRS II
• BDI
• NPI
• Verbal Fluency fra D-KEFS batteri, Wisconsin Card Sorting Test (modificeret version), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Kort opmærksomhedstest
• Starkstein Apathy Scale
• UPDRS III
• Dyskinesi: Clinical Dyskinesia Rating Scale (CDRS)
• PDQ39 og EQ-5d
• Omsorgsbyrdevurdering/SF36
• Direkte og indirekte omkostninger (behandling, tab af plejepersonalets produktivitet, tab af patientens produktivitet osv.)

Studietidsplan:

• Screening (0 til 4 uger før inklusion)
• Prækirurgisk baseline-evaluering (motorisk tændt og slukket tilstand, kognitiv test i bedste motoriske tilstand) (0 til 4 uger før operationen)
• DBS-implantationsprocedure
• Postkirurgisk baseline-evaluering (motorisk tændt og slukket tilstand, kognitiv test i bedste motoriske tilstand) 4±1 uger efter operationen og aktivering af subthalamisk neurostimulering ved hjælp af individualiserede stimulationsparametre efter en standard monopolar gennemgang
• Besøg 1 (12 uger efter aktivering af STN-neurostimulering): motorisk slukket/på-medicinering + STN-stimuleringstilstand, kognitiv test i motorisk slukket + STN-stimuleringstilstand
• Randomisering og blindet aktivering af NBM-neurostimulering i henhold til et 1:1-skema
• Besøg 2 (24 uger efter randomisering): motorisk off-medicinering ± stimulationstilstand, kognitiv test i motor off + STN-stimuleringstilstand ± NBM-stimuleringstilstand
• Aktivering af NBM neurostimulering hos alle patienter
• Besøg 3 (48 uger efter aktivering af NBM-stimulering - f.eks. 24 uger efter besøg 2 i NBM-neurostimuleringsgruppen vs. 48 uger): motorisk off-medicin ± stimulationstilstand, kognitiv test i motor off + STN-stimuleringstilstand + NBM-stimuleringstilstand
• Årligt opfølgningsbesøg i op til 5 år efter aktivering af NBM-stimulering. Påkrævet medicinterapi Patienter skal have stabile doser af antiparkinson- og antidemensmedicin i mindst 4 uger før screeningsvurdering. Medicin og doseringer kan justeres efter behov efter DBS-implantatoperation.

Undersøgelsesvarighed Varighed af hele forsøget: 2 år Rekrutteringsvarighed: 12 måneder Opfølgning: 9 måneder Statistisk analyse: 3 måneder Studiestart: 11/2015 Forventet studieafslutning (slutrapport): 12/2017 Behandlingsvarighed: 48 uger

Statistiske metoder Primær statistisk hypotese Overvejelser om prøvestørrelse: Emre et al. NEJM 2004 fandt en forbedring på 2,1±8,2 point i forhold til ADAS-cog med rivastigmin-behandling sammenlignet med en forværring på 0,7±7,5 point med placebo efter 24 uger (baseline 23,2,8±10). point). Der er i øjeblikket ingen data til at estimere behandlingseffektstørrelse og variabilitet af NBM DBS. Det er klart, at sådanne små gennemsnitsforskelle i kombination med forholdsvis store standardafvigelser vist af rivastigminundersøgelsen kun kan påvises med passende styrke med prøvestørrelser (2*125 = 250) langt væk fra prøvestørrelser, der er planlagt for denne undersøgelse. Men vi håber at få hints til betydeligt større effekter til NBM DBS. Inden for en rent eksplorativ analyse vil vi teste nulhypotesen om ens gennemsnitlige ADAS-tand-ændringsscore fra besøg 1 til besøg 2 for begge undersøgelsesbehandlinger (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + sham-DBS) ved en analyse af kovarians (ANCOVA) med baseline ADAS-cog som kovariat. Ved at antage en lille til moderat korrelation mellem baseline ADAS-cog og ADAS-cog ændringsscore fra besøg 1 til besøg 2 sikrer en stikprøvestørrelse på 2*5 = 10 patienter en styrke på 84 % til at detektere en standardiseret gennemsnitlig forskel på 2,0 som signifikant afvigelse fra nulhypotesen om lige gennemsnitlige ændringsscore for begge behandlinger på signifikansniveau 0,05. Det betyder, at vi kun er i stand til at opdage meget store effekter som signifikante, men det er ikke hovedformålet med denne pilotundersøgelse.

Denne undersøgelse er undersøgende for at give de nødvendige data til overvejelser om prøvestørrelse i et eventuelt efterfølgende pivotalt forsøg.

Statistisk testmetode nEt ensidigt signifikansniveau. Prøvestørrelsesparametre nA