Kombinert subthalamisk og Nucleus Basalis Meynert dyp hjernestimulering for Parkinsons sykdom med demens (Dempark-DBS)

Kombinert subthalamus og Nucleus basalis Meynert Deep Brain Stimulation for Parkinsons sykdom med demens DEMPARK-DBS STUDY

Indikasjon: Parkinsons sykdom med mild til moderat demens

Primært mål: Å gi et bevis på sikkerhet for kombinert bilateral subthalamus-kjerne (STN) og basal nucleus of Meynert (NBM) stimulering ved behandling av levodopa-responsive motoriske symptomer på Parkinsonisme og kognitiv dysfunksjon hos pasienter med avansert Parkinsons sykdom med mild til moderat demens.

Utforskende mål: Å bestemme om ytterligere NBM-stimulering forbedrer eller bremser progresjon av kognitiv nedgang hos pasienter med avansert Parkinsons sykdom som har mild til moderat demens

Testenhet: Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulation Vercise™ System. En nevrostimuleringsenhet som består av en implanterbar pulsgenerator (IPG), integrert oppladbart batteri, to DBS-ledninger, en splitter som lar deg kontrollere fire elektroder, kirurgiske verktøy og eksterne enheter (programmeringssystem, fjernkontroll og ladesystem).

Enhetsbeskrivelse: Vercise™-systemet IPG er en multippel uavhengig strømstyrt pulsgenerator. Systemet er identisk i formfaktor og dimensjoner med den kommersielt tilgjengelige 22-cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. For å tillate levering av stimuleringspulser til fire DBS-elektroder med forskjellige stimuleringsfrekvenser (100-200 Hz ved STN og 20-80 Hz ved NBM) vil splitteren til Precision Spinal Cord Stimulation-systemet bli brukt.

Studiedesign: Prospektiv fase 1b-studie med enkeltsenter med dobbeltblind randomisert forsinket aktivering av basalkjerne av Meynert-nevrostimulering (forskjøvet utbruddsdesign)

Planlagt antall forsøkspersoner: 12 pasienter

Planlagt antall nettsteder/land: Enkeltsenter i Tyskland

Primært endepunkt: Sikkerhet ved stimulering av kombinert bilateral subthalamisk kjerne (STN) og basal nucleus of Meynert (NBM) som bestemt av spontant rapporterte bivirkninger.

Utforskende endepunkter:

• Endring i global kognitiv funksjon målt ved ADAS-cog
• Endring i globalt klinisk inntrykk målt ved ADAS-CGIC
• Endring i dagliglivets aktiviteter målt ved ADCS-ADL og UPDRS II
• Endring i nevropsykiatriske symptomer målt ved BDI og Neuropsychiatric Inventory (NPI)
• Endring i frontal eksekutiv funksjon målt ved følgende tester: D-KEFS verbalt flytende batteri, Wisconsin Card Sorting Test (modifisert versjon), Trail Making Task Del A + B, Stroop Test (Victoria Versjon), Symbol Digit Modalities Test
• Endring i ytelse på Brief Test of Attention (BTA)
• Endring i apati målt ved Starkstein Apathy Scale
• Endring i motorisk funksjon som vurdert av UPDRS III
• Endring i livskvalitet som vurdert av PDQ39 og EQ-5d
• Endring i omsorgspersonbyrde/livskvalitet målt ved SF-36

Helseøkonomiske endepunkter:

• Gevinst i kvalitetsjusterte leveår (QUALY)

Metode for å tildele pasienter til behandling: Kvalifiserte pasienter som samtykker til deltakelse og har oppfylt alle inkluderingskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene, vil motta alle følgende innstillinger i en forhåndsspesifisert randomisert rekkefølge for NBM-nevrostimulering ved besøk 2:

• falske stimuleringsinnstillinger ved 0 V, 60 µs, 20 Hz
• teststimulering ved innstillinger på 60µs, 20 Hz og individuelt justert amplitude (kan i tillegg verifiseres av GUIDE visualiseringsverktøy) under terskelen for uønskede effekter

Studievurderinger:

Følgende vurderinger vil bli utført for å utlede studiens endepunkt:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL og UPDRS II
• BDI
• NPI
• Verbal flyt fra D-KEFS-batteri, Wisconsin Card Sorting Test (modifisert versjon), Trail Making Task Del A + B, Stroop Test (Victoria-versjon), Symbol Digit Modalities Test
• Kort oppmerksomhetstest
• Starkstein Apathy Scale
• UPDRS III
• Dyskinesi: Clinical Dyskinesia Rating Scale (CDRS)
• PDQ39 og EQ-5d
• Omsorgsbyrdevurdering/SF36
• Direkte og indirekte kostnader (behandling, tap av pleierproduktivitet, tap av pasientproduktivitet, etc.)

Studieplan:

• Screening (0 til 4 uker før inkludering)
• Prekirurgisk baseline-evaluering (motor på og av tilstand, kognitiv testing i beste motor-on-tilstand) (0 til 4 uker før operasjon)
• DBS-implantatprosedyre
• Postkirurgisk baseline-evaluering (motor på og av tilstand, kognitiv testing i beste motor på tilstand) 4±1 uker etter operasjonen og aktivering av subthalamisk nevrostimulering ved bruk av individualiserte stimuleringsparametre etter en standard monopolar gjennomgang
• Besøk 1 (12 uker etter aktivering av STN-nevrostimulering): motor av/på-medisinering + STN-stimuleringstilstand, kognitiv testing i motorisk av + STN-stimuleringstilstand
• Randomisering og blindet aktivering av NBM-nevrostimulering i henhold til et 1:1-skjema
• Besøk 2 (24 uker etter randomisering): motorisk av-medisinering ± stimuleringstilstand, kognitiv testing i motor av + STN-stimuleringstilstand ± NBM-stimuleringstilstand
• Aktivering av NBM-nevrostimulering hos alle pasienter
• Besøk 3 (48 uker etter aktivering av NBM-stimulering - f.eks. 24 uker etter besøk 2 i NBM-nevrostimuleringsgruppen vs. 48 uker): motor av -medisinering ± stimuleringstilstand, kognitiv testing i motorisk av + STN-stimuleringstilstand + NBM-stimuleringstilstand
• Årlig oppfølgingsbesøk i inntil 5 år etter aktivering av NBM-stimulering. Påkrevd medikamentbehandling Pasienter må ha stabile doser av antiparkinson- og antidemensmedisiner i minst 4 uker før screeningsvurdering. Medisiner og doser kan justeres etter behov etter DBS-implantatkirurgi.

Studievarighet Varighet av hele forsøket: 2 år Varighet av rekruttering: 12 måneder Oppfølging: 9 måneder Statistisk analyse: 3 måneder Studiestart: 11/2015 Forventet studieslutt (sluttrapport): 12/2017 Behandlingsvarighet: 48 uker

Statistiske metoder Primær statistisk hypotese Prøvestørrelsesbetraktninger: Emre et al NEJM 2004 fant en forbedring på 2,1±8,2 poeng på ADAS-cog med rivastigminbehandling sammenlignet med en forverring på 0,7±7,5 poeng med placebo etter 24 uker (baseline 23,2,8±10). poeng). Det er foreløpig ingen data for å estimere behandlingseffektstørrelse og variasjon av NBM DBS. Det er klart at slike små gjennomsnittlige forskjeller i kombinasjon med relativt store standardavvik vist av rivastigminstudien kan påvises med passende kraft bare med prøvestørrelser (2*125 = 250) langt unna prøvestørrelser som er planlagt for denne studien. Men vi håper å få hint til betydelig større effekter for NBM DBS. Innenfor en ren eksplorativ analyse vil vi teste nullhypotesen om lik gjennomsnittlig ADAS-cog endring score fra besøk 1 til besøk 2 for begge studiebehandlingene (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + sham-DBS) ved en analyse av kovarians (ANCOVA) med baseline ADAS-cog som kovariat. Ved å anta en liten til moderat korrelasjon mellom baseline ADAS-cog og ADAS-cog endringsscore fra besøk 1 til besøk 2, sikrer en prøvestørrelse på 2*5 = 10 pasienter en kraft på 84 % til å oppdage en standardisert gjennomsnittlig forskjell på 2,0 som signifikant avvik fra nullhypotesen om lik gjennomsnittlig endringsskår for begge behandlingene på signifikansnivå 0,05. Det betyr at vi er i stand til å oppdage bare svært store effekter som signifikante, men dette er ikke hovedmålet med denne pilotstudien.

Denne studien er utforskende for å gi de nødvendige dataene for prøvestørrelsesbetraktninger i en mulig påfølgende pivotal studie.

Statistisk testmetode nEt ensidig signifikansnivå. Prøvestørrelsesparametere nA