Połączona stymulacja głębokiego mózgu podwzgórza i jądra podstawnego Meynerta w chorobie Parkinsona z demencją (Dempark-DBS)

Połączona stymulacja podwzgórza i jądra podstawnego Meynerta w chorobie Parkinsona z otępieniem BADANIE DEMPARK-DBS

Wskazania: choroba Parkinsona z łagodnym do umiarkowanego otępieniem

Główny cel: Dowieść bezpieczeństwa połączonej obustronnej stymulacji jądra podwzgórza (STN) i podstawnego jądra Meynerta (NBM) w leczeniu reagujących na lewodopę motorycznych objawów parkinsonizmu i dysfunkcji poznawczych u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona z łagodną do umiarkowanej demencją.

Cele eksploracyjne: Określenie, czy dodatkowa stymulacja NBM poprawia lub spowalnia postęp pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona z łagodną do umiarkowanej demencją

Urządzenie testowe: System neuromodulacji Vercise™ firmy Boston Scientific Corporation (BSC). Urządzenie do neurostymulacji składające się z wszczepialnego generatora impulsów (IPG), zintegrowanego akumulatora, dwóch elektrod DBS, rozdzielacza umożliwiającego sterowanie czterema elektrodami, narzędzi chirurgicznych oraz urządzeń zewnętrznych (system programowania, pilot zdalnego sterowania i układ ładowania).

Opis urządzenia: System IPG systemu Vercise™ jest wielokrotnie niezależnym generatorem impulsów sterowanym prądem. System jest identyczny pod względem kształtu i wymiarów z dostępnym na rynku 22-cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. Aby umożliwić dostarczanie impulsów stymulacyjnych do czterech elektrod DBS o różnych częstotliwościach stymulacji (100-200 Hz w STN i 20-80 Hz w NBM) zastosowany zostanie rozdzielacz systemu Precyzyjnej Stymulacji Rdzenia Kręgowego.

Projekt badania: Prospektywne, jednoośrodkowe badanie fazy 1b z podwójnie ślepą, randomizowaną, opóźnioną aktywacją jądra podstawnego neurostymulacji Meynerta (projekt rozłożony w czasie)

Planowana liczba pacjentów: 12 pacjentów

Planowana liczba placówek/krajów: Jeden ośrodek w Niemczech

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Bezpieczeństwo połączonej stymulacji obustronnego jądra podwzgórza (STN) i podstawnego jądra Meynerta (NBM) na podstawie spontanicznie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych.

Eksploracyjne punkty końcowe:

• Zmiana globalnych funkcji poznawczych mierzona za pomocą ADAS-cog
• Zmiana ogólnego wrażenia klinicznego mierzonego za pomocą ADAS-CGIC
• Zmiana czynności życia codziennego mierzona skalami ADCS-ADL i UPDRS II
• Zmiana objawów neuropsychiatrycznych mierzona za pomocą BDI i Inwentarza Neuropsychiatrycznego (NPI)
• Zmiana funkcji wykonawczych czołowych mierzona następującymi testami: bateria fluencji werbalnej D-KEFS, test sortowania kart Wisconsin (wersja zmodyfikowana), zadanie tworzenia szlaków część A + B, test Stroopa (wersja Victoria), test modalności symboli cyfrowych
• Zmiana wyników w Krótkim teście uwagi (BTA)
• Zmiana apatii mierzona Skalą Apatii Starksteina
• Zmiana funkcji motorycznych oceniana przez UPDRS III
• Zmiana jakości życia oceniana za pomocą PDQ39 i EQ-5d
• Zmiana obciążenia/jakości życia opiekuna mierzona za pomocą SF-36

Punkty końcowe ekonomii zdrowia:

• Przyrost lat życia skorygowanych o jakość (QUALY)

Metoda przydzielania pacjentów do leczenia: Kwalifikujący się pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział i spełnią wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia, otrzymają wszystkie poniższe ustawienia we wstępnie określonej losowej kolejności neurostymulacji NBM podczas wizyty 2:

• ustawienia stymulacji pozorowanej przy 0 V, 60 µs, 20 Hz
• stymulacja testowa przy ustawieniach 60µs, 20 Hz i indywidualnie dobranej amplitudzie (możliwość dodatkowej weryfikacji narzędziem wizualizacyjnym GUIDE) poniżej progu działań niepożądanych

Oceny studiów:

W celu ustalenia punktów końcowych badania zostaną przeprowadzone następujące oceny:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL i UPDRS II
• BDI
• NPI
• Płynność słowna z baterii D-KEFS, test sortowania kart Wisconsin (wersja zmodyfikowana), zadanie tworzenia śladów, część A + B, test Stroopa (wersja Victoria), test modalności symboli cyfrowych
• Krótki test uwagi
• Skala apatii Starksteina
• UPDRS III
• Dyskinezy: Kliniczna Skala Oceny Dyskinezy (CDRS)
• PDQ39 i EQ-5d
• Ocena obciążenia opiekuna/SF36
• Koszty bezpośrednie i pośrednie (leczenie, utrata produktywności opiekuna, utrata produktywności pacjenta itp.)

Harmonogram studiów:

• Badanie przesiewowe (od 0 do 4 tygodni przed włączeniem)
• Przedoperacyjna ocena wyjściowa (stan włączenia i wyłączenia silnika, testy funkcji poznawczych w stanie największej aktywności silnika) (od 0 do 4 tygodni przed operacją)
• Procedura implantacji DBS
• Pooperacyjna ocena wyjściowa (stan włączenia i wyłączenia silnika, testy funkcji poznawczych w najlepszym stanie włączenia silnika) 4 ± 1 tygodni po operacji i aktywacji neurostymulacji podwzgórzowej przy użyciu zindywidualizowanych parametrów stymulacji po standardowym przeglądzie monopolarnym
• Wizyta 1 (12 tygodni po aktywacji neurostymulacji STN): silnik wyłączony/włączony + stan stymulacji STN, testy funkcji poznawczych przy wyłączonym silniku + stan stymulacji STN
• Randomizacja i ślepa aktywacja neurostymulacji NBM według schematu 1:1
• Wizyta 2 (24 tygodnie po randomizacji): brak ruchu-leki ± stan stymulacji, testy funkcji poznawczych przy wyłączonym silniku + stan stymulacji STN ± stan stymulacji NBM
• Aktywacja neurostymulacji NBM u wszystkich pacjentów
• Wizyta 3 (48 tygodni po aktywacji stymulacji NBM – m.in. 24 tygodnie po Wizycie 2 w grupie neurostymulacji NBM vs. 48 tygodni): motor off -leki ± stan stymulacji, testy funkcji poznawczych przy motor off + stan stymulacji STN + stan stymulacji NBM
• Coroczna wizyta kontrolna przez okres do 5 lat od aktywacji stymulacji NBM Wymagana terapia lekowa Pacjenci muszą przyjmować stałe dawki leków przeciw chorobie Parkinsona i demencji przez co najmniej 4 tygodnie przed oceną przesiewową. Leki i dawki można dostosować w razie potrzeby po operacji wszczepienia implantu DBS.

Czas trwania badania Czas trwania całego badania: 2 lata Czas trwania rekrutacji: 12 miesięcy Obserwacja: 9 miesięcy Analiza statystyczna: 3 miesiące Rozpoczęcie badania: 11/2015 Przewidywany koniec badania (raport końcowy): 12/2017 Czas trwania leczenia: 48 tygodni

Metody statystyczne Podstawowa hipoteza statystyczna Kwestie dotyczące wielkości próby: Emre i wsp. NEJM 2004 stwierdzili poprawę o 2,1 ± 8,2 punktu w skali ADAS z leczeniem rywastygminą w porównaniu z pogorszeniem o 0,7 ± 7,5 punktu w przypadku placebo po 24 tygodniach (wartość wyjściowa 23,8 ± 10,2 zwrotnica). Obecnie nie ma danych pozwalających oszacować wielkość efektu leczenia i zmienność NBM DBS. Oczywiście takie małe średnie różnice w połączeniu ze stosunkowo dużymi odchyleniami standardowymi wykazanymi w badaniu z rywastygminą są wykrywalne z odpowiednią mocą tylko w przypadku wielkości próbek (2*125 = 250) znacznie odbiegających od wielkości próbek zaplanowanych w tym badaniu. Mamy jednak nadzieję, że uzyskamy wskazówki dotyczące znacznie większych efektów dla NBM DBS. W ramach czysto eksploracyjnej analizy przetestujemy hipotezę zerową równych średnich wyników zmiany ADAS-cog od wizyty 1 do wizyty 2 dla obu badanych terapii (STN-DBS + NBM-DBS w porównaniu z STN-DBS + pozorowana-DBS) poprzez analizę kowariancja (ANCOVA) z wartością wyjściową ADAS-cog jako zmienną towarzyszącą. Zakładając małą lub umiarkowaną korelację między wyjściowym wynikiem zmian ADAS-cog i ADAS-cog od wizyty 1 do wizyty 2, wielkość próby 2*5 = 10 pacjentów zapewnia moc 84% do wykrycia standaryzowanej średniej różnicy 2,0 jako istotnego odchylenia z hipotezy zerowej równych średnich wyników zmian dla obu zabiegów na poziomie istotności 0,05. Oznacza to, że jesteśmy w stanie wykryć tylko bardzo duże efekty jako znaczące, ale nie jest to głównym celem tego badania pilotażowego.

Niniejsze badanie ma charakter eksploracyjny i ma na celu dostarczenie danych niezbędnych do rozważenia wielkości próby w ewentualnym kolejnym kluczowym badaniu.

Statystyczna metoda testowa n Jednostronny poziom istotności. Parametry wielkości próbki nA