치매를 동반한 파킨슨병을 위한 결합된 시상하부 및 기저핵 Meynert 심부 뇌 자극 (Dempark-DBS)

치매를 동반한 파킨슨병을 위한 결합된 시상하부 및 기저핵 Meynert Deep Brain Stimulation DEMPARK-DBS 연구

적응증: 경증에서 중등도의 치매를 동반한 파킨슨병

1차 목표: 경증 내지 중등도 치매를 앓고 있는 진행성 파킨슨병 환자의 파킨슨병 및 인지 기능 장애의 레보도파 반응성 운동 증상을 치료하는 데 조합된 양측 시상하핵(STN) 및 메이너트 기저핵(NBM) 자극의 안전성 증명을 제공합니다.

탐색적 목표: 추가 NBM 자극이 경증 내지 중등도 치매를 가진 진행성 파킨슨병 환자의 인지 저하 진행을 개선 또는 지연시키는지 확인하기 위해

테스트 장치: Boston Scientific Corporation(BSC) Neuromodulation Vercise™ 시스템. 이식형 펄스 발생기(IPG), 통합 충전식 배터리, 2개의 DBS 리드, 4개의 전극을 제어할 수 있는 스플리터, 수술 도구 및 외부 장치(프로그래밍 시스템, 원격 제어 및 충전 시스템)로 구성된 신경 자극 장치.

장치 설명: Vercise™ 시스템 IPG는 다중 독립 전류 제어 펄스 발생기입니다. 이 시스템은 상업적으로 이용 가능한 22cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG와 폼 팩터 및 치수가 동일합니다. 서로 다른 자극 주파수(STN에서 100-200Hz 및 NBM에서 20-80Hz)로 4개의 DBS 전극에 자극 펄스를 전달하기 위해 정밀 척수 자극 시스템의 스플리터가 사용됩니다.

연구 설계: Meynert 신경자극의 기저핵의 이중 맹검 무작위 지연 활성화를 사용한 전향적 단일 센터 1b상 연구(시차 개시 설계)

계획 대상자 수: 12명

계획된 사이트/국가 수: 독일의 단일 센터

1차 종점: 자발적으로 보고된 부작용에 의해 결정된 조합된 양측 시상하핵(STN) 및 메이너트 기저핵(NBM) 자극의 안전성.

탐색 종점:

• ADAS-cog로 측정한 전반적인 인지 기능의 변화
• ADAS-CGIC로 측정한 글로벌 임상 인상의 변화
• ADCS-ADL 및 UPDRS II로 측정한 일상생활 활동의 변화
• BDI 및 NPI(Neuropsychiatric Inventory)로 측정한 신경정신 증상의 변화
• 다음 테스트로 측정한 전두엽 집행 기능의 변화: D-KEFS 언어 유창성 배터리, Wisconsin 카드 분류 테스트(수정 버전), Trail Making Task 파트 A + B, Stroop 테스트(Victoria 버전), Symbol Digit Modalities Test
• 간단한 주의력 테스트(BTA)의 성능 변화
• Starkstein Apathy Scale로 측정한 무관심의 변화
• UPDRS III에 의해 평가된 운동 기능의 변화
• PDQ39 및 EQ-5d로 평가한 삶의 질 변화
• SF-36으로 측정한 간병인의 부담/삶의 질 변화

건강 경제학 종점:

• 품질 조정 수명(QUALY) 증가

환자를 치료에 할당하는 방법: 참여에 동의하고 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 모두 충족하지 않은 적격 환자는 방문 2에서 NBM 신경자극을 위해 미리 지정된 무작위 순서로 다음 설정을 모두 받게 됩니다.

• 0V, 60µs, 20Hz에서 가짜 자극 설정
• 60µs, 20Hz 설정에서 테스트 자극 및 역효과 임계값 아래에서 개별적으로 조정된 진폭(GUIDE 시각화 도구로 추가로 확인 가능)

연구 평가:

연구 종료점을 도출하기 위해 다음 평가가 수행됩니다.

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL 및 UPDRS II
• BDI
• NPI
• D-KEFS 배터리의 언어 유창성, Wisconsin Card Sorting Test(수정 버전), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test(Victoria 버전), Symbol Digit Modalities Test
• 간단한 주의력 테스트
• 스타크슈타인 무관심 척도
• UPDRS III
• 이상운동증: 임상 이상운동증 평가 척도(CDRS)
• PDQ39 및 EQ-5d
• 간병인 부담 평가/SF36
• 직간접 비용(치료, 간병인 생산성 손실, 환자 생산성 손실 등)

학습 일정:

• 스크리닝(포함 전 0~4주)
• 수술 전 기준선 평가(운동 켜짐 및 꺼짐 상태, 최상의 운동 켜짐 상태에서의 인지 테스트)(수술 전 0~4주)
• DBS 임플란트 절차
• 수술 후 기준선 평가(운동 켜짐 및 꺼짐 상태, 최상의 운동 켜짐 상태에서의 인지 테스트) 및 표준 단극성 검토 후 개별화된 자극 매개변수를 사용한 시상하부 신경자극 활성화 및 수술 후 4±1주
• 방문 1(STN 신경자극 활성화 12주 후): 모터 오프/온 투약 + STN 자극 상태, 모터 오프 + STN 자극 상태에서의 인지 테스트
• 1:1 방식에 따른 NBM 신경자극의 무작위화 및 맹검 활성화
• 방문 2(무작위화 후 24주): 운동 중단 ± 자극 상태, 운동 중단 + STN 자극 상태 ± NBM 자극 상태에서의 인지 테스트
• 모든 환자에서 NBM 신경자극 활성화
• 방문 3(NBM 자극 활성화 후 48주 - 예. NBM 신경자극군에서 Visit 2 24주 후 vs. 48주): 모터 오프 -약물 ± 자극 상태, 모터 오프 + STN 자극 상태 + NBM 자극 상태에서의 인지 테스트
• NBM 자극 활성화 후 최대 5년 동안 연간 후속 방문 필수 약물 요법 환자는 선별 평가 전 최소 4주 동안 항파킨슨병 및 항치매 약물을 안정적으로 복용해야 합니다. 약물과 복용량은 DBS 임플란트 수술 후 필요에 따라 조정될 수 있습니다.

연구 기간 전체 시험 기간: 2년 모집 기간: 12개월 후속 조치: 9개월 통계 분석: 3개월 연구 시작: 2015년 11월 예상 연구 종료(최종 보고서): 2017년 12월 치료 기간: 48주

통계적 방법 1차 통계적 가설 샘플 크기 고려 사항: Emre et al NEJM 2004는 24주 후 위약으로 0.7±7.5점 악화된 것과 비교하여 리바스티그민 치료로 ADAS-cog에서 2.1±8.2점 개선을 발견했습니다(기준선 23.8±10.2 포인트들). 현재 NBM DBS의 치료 효과 크기와 변동성을 추정할 수 있는 데이터는 없습니다. 분명히 리바스티그민 연구에 의해 나타난 비교적 큰 표준 편차와 결합된 이러한 작은 평균 차이는 이 연구를 위해 계획된 표본 크기에서 멀리 떨어진 표본 크기(2*125 = 250)에서만 적절한 검정력으로 감지할 수 있습니다. 그러나 우리는 NBM DBS에 대해 훨씬 더 큰 효과에 대한 힌트를 얻기를 희망합니다. 순전히 탐색적 분석 내에서 두 연구 치료(STN-DBS + NBM-DBS 대 STN-DBS + sham-DBS)에 대해 방문 1에서 방문 2까지 동일한 평균 ADAS-cog 변화 점수의 귀무 가설을 테스트합니다. 기준선 ADAS-cog를 공변량으로 사용하는 공분산(ANCOVA). 1차 방문에서 2차 방문까지 기준선 ADAS-cog와 ADAS-cog 변화 점수 사이에 작거나 중간 정도의 상관관계가 있다고 가정하면 샘플 크기 2*5 = 10명의 환자는 2.0의 표준화된 평균 차이를 유의한 편차로 탐지하는 84%의 검정력을 보장합니다. 유의 수준 0.05에서 두 처리에 대한 평균 변화 점수가 같다는 귀무 가설로부터. 즉, 매우 큰 효과만 유의미한 것으로 감지할 수 있지만 이것이 이 파일럿 연구의 주요 목표는 아닙니다.

이 연구는 가능한 후속 중추적 시험의 표본 크기 고려 사항에 필요한 데이터를 제공하기 위한 탐색적입니다.

통계적 테스트 방법 nA 단측 유의 수준. 샘플 크기 매개변수 nA