Stimulation cérébrale profonde combinée sous-thalamique et noyau basal Meynert pour la maladie de Parkinson avec démence (Dempark-DBS)

Stimulation cérébrale profonde combinée subthalamique et noyau basal Meynert pour la maladie de Parkinson avec démence ÉTUDE DEMPARK-DBS

Indication : Maladie de Parkinson avec démence légère à modérée

Objectif principal : Fournir une preuve de l'innocuité de la stimulation bilatérale combinée du noyau sous-thalamique (STN) et du noyau basal de Meynert (NBM) dans le traitement des symptômes moteurs sensibles à la lévodopa du parkinsonisme et du dysfonctionnement cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et atteints de démence légère à modérée.

Objectifs exploratoires : Déterminer si une stimulation supplémentaire du NBM améliore ou ralentit la progression du déclin cognitif chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé et atteints de démence légère à modérée

Dispositif de test : Système de neuromodulation Vercise™ de Boston Scientific Corporation (BSC). Un dispositif de neurostimulation composé d'un générateur d'impulsions implantable (IPG), d'une batterie rechargeable intégrée, de deux sondes DBS, d'un répartiteur permettant de contrôler quatre électrodes, d'outils chirurgicaux et d'appareils externes (système de programmation, télécommande et système de charge).

Description de l'appareil : Le système IPG Vercise™ est un générateur d'impulsions contrôlé par courant indépendant multiple. Le système est identique en termes de facteur de forme et de dimensions au GII Precision Spinal Cord Stimulation II de 22 cc disponible dans le commerce. Pour permettre la délivrance d'impulsions de stimulation à quatre électrodes DBS avec différentes fréquences de stimulation (100-200 Hz au STN et 20-80 Hz au NBM), le séparateur du système Precision Spinal Cord Stimulation sera utilisé.

Conception de l'étude : Étude prospective monocentrique de phase 1b avec activation retardée randomisée en double aveugle du noyau basal de la neurostimulation de Meynert (conception à début échelonné)

Nombre prévu de sujets : 12 patients

Nombre de sites/pays prévus : Centre unique en Allemagne

Critère d'évaluation principal : innocuité de la stimulation bilatérale combinée du noyau sous-thalamique (STN) et du noyau basal de Meynert (NBM), déterminée par les événements indésirables signalés spontanément.

Paramètres exploratoires :

• Modification de la fonction cognitive globale telle que mesurée par ADAS-cog
• Modification de l'impression clinique globale telle que mesurée par ADAS-CGIC
• Modification des activités de la vie quotidienne mesurée par ADCS-ADL et UPDRS II
• Modification des symptômes neuropsychiatriques mesurée par le BDI et l'inventaire neuropsychiatrique (NPI)
• Modification de la fonction exécutive frontale telle que mesurée par les tests suivants : batterie de fluidité verbale D-KEFS, test de tri des cartes du Wisconsin (version modifiée), tâche de création de sentiers partie A + B, test de Stroop (version Victoria), test des modalités des chiffres des symboles
• Changement de performance sur le Bref Test d'Attention (BTA)
• Modification de l'apathie mesurée par l'échelle d'apathie de Starkstein
• Modification de la fonction motrice évaluée par UPDRS III
• Modification de la qualité de vie évaluée par PDQ39 et EQ-5d
• Changement du fardeau/de la qualité de vie des soignants mesuré par le SF-36

Critères d'évaluation de l'économie de la santé :

• Gain en années de vie pondérées par la qualité (QUALY)

Méthode d'affectation des patients au traitement : les patients éligibles qui consentent à participer et qui ont rempli tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion recevront tous les paramètres suivants dans un ordre randomisé pré-spécifié pour la neurostimulation NBM à la visite 2 :

• paramètres de stimulation factice à 0 V, 60 µs, 20 Hz
• tester la stimulation à des réglages de 60 µs, 20 Hz et une amplitude ajustée individuellement (pourrait être également vérifiée par l'outil de visualisation GUIDE) en dessous du seuil d'effets indésirables

Évaluations des études :

Les évaluations suivantes seront menées pour dériver les critères d'évaluation de l'étude :

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL et UPDRS II
• BDI
• NPI
• Fluidité verbale de la batterie D-KEFS, Wisconsin Card Sorting Test (version modifiée), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Bref test d'attention
• Échelle d'apathie de Starkstein
• UPDRS III
• Dyskinésie : Échelle d'évaluation clinique de la dyskinésie (CDRS)
• PDQ39 et EQ-5d
• Évaluation du fardeau des soignants/SF36
• Coûts directs et indirects (traitement, perte de productivité des soignants, perte de productivité des patients, etc.)

Horaire d'étude :

• Dépistage (0 à 4 semaines avant l'inclusion)
• Évaluation de base préchirurgicale (état moteur activé et désactivé, tests cognitifs dans le meilleur état moteur activé) (0 à 4 semaines avant la chirurgie)
• Procédure d'implantation DBS
• Évaluation de base post-chirurgicale (état moteur activé et désactivé, tests cognitifs dans le meilleur état moteur activé) à 4 ± 1 semaines après la chirurgie et activation de la neurostimulation sous-thalamique à l'aide de paramètres de stimulation individualisés après un examen monopolaire standard
• Visite 1 (12 semaines après l'activation de la neurostimulation STN) : moteur arrêté/sous médicament + état de stimulation STN, tests cognitifs en état moteur arrêté + stimulation STN
• Randomisation et activation en aveugle de la neurostimulation NBM selon un schéma 1:1
• Visite 2 (24 semaines après la randomisation) : moteur hors médicament ± état de stimulation, tests cognitifs en moteur éteint + état de stimulation STN ± état de stimulation NBM
• Activation de la neurostimulation NBM chez tous les patients
• Visite 3 (48 semaines après l'activation de la stimulation NBM - par ex. 24 semaines après la visite 2 dans le groupe de neurostimulation NBM vs 48 semaines) : moteur éteint - médicament ± état de stimulation, tests cognitifs en moteur éteint + état de stimulation STN + état de stimulation NBM
• Visite de suivi annuelle jusqu'à 5 ans après l'activation de la stimulation NBM Thérapie médicamenteuse requise Les patients doivent recevoir des doses stables de médicaments antiparkinsoniens et antidémentiels pendant au moins 4 semaines avant l'évaluation de dépistage. Les médicaments et les dosages peuvent être ajustés si nécessaire après la chirurgie d'implantation DBS.

Durée de l'étude Durée de l'essai complet : 2 ans Durée du recrutement : 12 mois Suivi : 9 mois Analyse statistique : 3 mois Début de l'étude : 11/2015 Fin prévue de l'étude (rapport final) : 12/2017 Durée du traitement : 48 semaines

Méthodes statistiques Hypothèse statistique principale Considérations relatives à la taille de l'échantillon : Emre et al NEJM 2004 ont trouvé une amélioration de 2,1 ± 8,2 points sur l'ADAS-cog avec le traitement à la rivastigmine par rapport à une aggravation de 0,7 ± 7,5 points avec le placebo après 24 semaines (valeur initiale 23,8 ± 10,2 points). Il n'existe actuellement aucune donnée permettant d'estimer l'ampleur de l'effet du traitement et la variabilité du NBM DBS. Il est clair que ces petites différences moyennes en combinaison avec des écarts-types relativement importants montrés par l'étude sur la rivastigmine ne sont détectables avec une puissance appropriée qu'avec des tailles d'échantillon (2*125 = 250) éloignées des tailles d'échantillon prévues pour cette étude. Mais nous espérons obtenir des indices sur des effets considérablement plus importants pour NBM DBS. Dans une analyse purement exploratoire, nous testerons l'hypothèse nulle de scores moyens égaux de changement ADAS-cog de la visite 1 à la visite 2 pour les deux traitements à l'étude (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + sham-DBS) par une analyse de covariance (ANCOVA) avec l'ADAS-cog de base comme covariable. En supposant une corrélation faible à modérée entre le score de changement ADAS-cog et ADAS-cog de la visite 1 à la visite 2, une taille d'échantillon de 2*5 = 10 patients garantit une puissance de 84 % pour détecter une différence moyenne standardisée de 2,0 comme écart significatif de l'hypothèse nulle de scores de changement moyens égaux pour les deux traitements au niveau de signification 0,05. Cela signifie que nous ne pouvons détecter que des effets très importants comme significatifs, mais ce n'est pas l'objectif principal de cette étude pilote.

Cette étude est exploratoire pour fournir les données nécessaires aux considérations de taille d'échantillon d'un éventuel essai pivot ultérieur.

Méthode de test statistique nUn niveau de signification unilatéral. Paramètres de taille d'échantillon nA