Estimulación cerebral profunda combinada subtalámica y del núcleo basal de Meynert para la enfermedad de Parkinson con demencia (Dempark-DBS)

Estimulación cerebral profunda combinada subtalámica y Nucleus basalis Meynert para la enfermedad de Parkinson con demencia ESTUDIO DEMPARK-DBS

Indicación: enfermedad de Parkinson con demencia de leve a moderada

Objetivo principal: Proporcionar una prueba de seguridad de la estimulación combinada del núcleo subtalámico bilateral (STN) y del núcleo basal de Meynert (NBM) en el tratamiento de los síntomas motores de respuesta a levodopa del parkinsonismo y la disfunción cognitiva en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que tienen demencia de leve a moderada.

Objetivos exploratorios: Determinar si la estimulación adicional con NBM mejora o ralentiza la progresión del deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que tienen demencia de leve a moderada.

Dispositivo de prueba: Sistema de neuromodulación Vercise™ de Boston Scientific Corporation (BSC). Un dispositivo de neuroestimulación que consta de un generador de impulsos implantable (IPG), batería recargable integrada, dos cables DBS, un divisor que permite controlar cuatro electrodos, herramientas quirúrgicas y dispositivos externos (sistema de programación, control remoto y sistema de carga).

Descripción del dispositivo: El GII del sistema Vercise™ es un generador de impulsos controlado por corriente independiente múltiple. El sistema es idéntico en factor de forma y dimensiones al GII de estimulación II de precisión de la médula espinal de 22 cc disponible en el mercado. Para permitir la entrega de pulsos de estimulación a cuatro electrodos DBS con diferentes frecuencias de estimulación (100-200 Hz en el STN y 20-80 Hz en el NBM) se utilizará el divisor del sistema de estimulación de la médula espinal de precisión.

Diseño del estudio: estudio prospectivo de fase 1b de un solo centro con activación retardada aleatoria doble ciego del núcleo basal de neuroestimulación de Meynert (diseño de inicio escalonado)

Número previsto de sujetos: 12 pacientes

Número planificado de sitios/países: centro único en Alemania

Variable principal: seguridad de la estimulación combinada del núcleo subtalámico bilateral (STN) y del núcleo basal de Meynert (NBM) según lo determinado por eventos adversos informados espontáneamente.

Criterios de valoración exploratorios:

• Cambio en la función cognitiva global medida por ADAS-cog
• Cambio en la impresión clínica global medida por ADAS-CGIC
• Cambio en las actividades de la vida diaria medido por ADCS-ADL y UPDRS II
• Cambio en los síntomas neuropsiquiátricos medidos por el BDI y el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI)
• Cambio en la función ejecutiva frontal medido por las siguientes pruebas: batería de fluidez verbal D-KEFS, prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (versión modificada), tarea de creación de pistas, parte A + B, prueba Stroop (versión Victoria), prueba de modalidades de dígitos simbólicos
• Cambio en el rendimiento en el Test Breve de Atención (BTA)
• Cambio en la apatía medido por la escala de apatía de Starkstein
• Cambio en la función motora evaluada por UPDRS III
• Cambio en la calidad de vida evaluada por PDQ39 y EQ-5d
• Cambio en la carga del cuidador/calidad de vida medida por SF-36

Criterios de valoración de la economía de la salud:

• Ganancia en años de vida ajustados por calidad (QUALY)

Método de asignación de pacientes al tratamiento: los pacientes elegibles que den su consentimiento para participar y hayan cumplido con todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión recibirán todas las configuraciones siguientes en un orden aleatorio preespecificado para la neuroestimulación NBM en la visita 2:

• ajustes de estimulación simulada a 0 V, 60 µs, 20 Hz
• Estimulación de prueba en configuraciones de 60 µs, 20 Hz y amplitud ajustada individualmente (podría verificarse adicionalmente con la herramienta de visualización GUIDE) por debajo del umbral de efectos adversos

Evaluaciones de estudio:

Se llevarán a cabo las siguientes evaluaciones para derivar los criterios de valoración del estudio:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL y UPDRS II
• BDI
• NPI
• Fluidez verbal de la batería D-KEFS, prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (versión modificada), tarea de creación de rastros, parte A + B, prueba de Stroop (versión Victoria), prueba de modalidades de dígitos de símbolos
• Breve prueba de atención
• Escala de apatía de Starkstein
• UPDRS III
• Discinesia: escala de calificación de discinesia clínica (CDRS)
• PDQ39 y EQ-5d
• Evaluación de la carga del cuidador/SF36
• Costos directos e indirectos (tratamiento, pérdida de productividad del cuidador, pérdida de productividad del paciente, etc.)

Horario de estudio:

• Cribado (0 a 4 semanas antes de la inclusión)
• Evaluación inicial prequirúrgica (estado motor activado y desactivado, pruebas cognitivas en el mejor estado motor activado) (0 a 4 semanas antes de la cirugía)
• Procedimiento de implante DBS
• Evaluación basal posquirúrgica (estado motor activado y desactivado, pruebas cognitivas en el mejor estado motor activado) a las 4±1 semanas después de la cirugía y activación de la neuroestimulación subtalámica utilizando parámetros de estimulación individualizados después de una revisión monopolar estándar
• Visita 1 (12 semanas después de la activación de la neuroestimulación STN): motor apagado/encendido con medicación + estado de estimulación STN, prueba cognitiva en estado motor apagado + estimulación STN
• Aleatorización y activación ciega de la neuroestimulación NBM según un esquema 1:1
• Visita 2 (24 semanas después de la aleatorización): motor sin medicación ± estado de estimulación, pruebas cognitivas en motor apagado + estado de estimulación STN ± estado de estimulación NBM
• Activación de la neuroestimulación NBM en todos los pacientes
• Visita 3 (48 semanas después de la activación de la estimulación NBM, p. 24 semanas después de la Visita 2 en el grupo de neuroestimulación NBM vs. 48 semanas): motor apagado -medicación ± estado de estimulación, pruebas cognitivas en motor apagado + estado de estimulación STN + estado de estimulación NBM
• Visita de seguimiento anual hasta 5 años después de la activación de la estimulación NBM Terapia con medicamentos requeridos Los pacientes deben recibir dosis estables de medicamentos antiparkinsonianos y antidemencia durante al menos 4 semanas antes de la evaluación de detección. Los medicamentos y las dosis se pueden ajustar según sea necesario después de la cirugía de implante DBS.

Duración del estudio Duración de todo el ensayo: 2 años Duración del reclutamiento: 12 meses Seguimiento: 9 meses Análisis estadístico: 3 meses Inicio del estudio: 11/2015 Fin previsto del estudio (informe final): 12/2017 Duración del tratamiento: 48 semanas

Métodos estadísticos Hipótesis estadística primaria Consideraciones sobre el tamaño de la muestra: Emre et al NEJM 2004 encontraron una mejora de 2,1 ± 8,2 puntos en el ADAS-cog con tratamiento con rivastigmina en comparación con un empeoramiento de 0,7 ± 7,5 puntos con placebo después de 24 semanas (línea de base 23,8 ± 10,2 puntos). Actualmente no hay datos para estimar el tamaño del efecto del tratamiento y la variabilidad de NBM DBS. Claramente, estas diferencias medias pequeñas en combinación con las desviaciones estándar comparativamente grandes mostradas por el estudio de rivastigmina son detectables con el poder adecuado solo con tamaños de muestra (2*125 = 250) muy lejos de los tamaños de muestra planificados para este estudio. Pero esperamos obtener indicios de efectos considerablemente mayores para NBM DBS. Dentro de un análisis puramente exploratorio, probaremos la hipótesis nula de puntajes de cambio de ADAS-cog medios iguales de la visita 1 a la visita 2 para ambos tratamientos de estudio (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + sham-DBS) mediante un análisis de covarianza (ANCOVA) con ADAS-cog inicial como covariable. Suponiendo una correlación de pequeña a moderada entre el ADAS-cog inicial y la puntuación de cambio de ADAS-cog de la visita 1 a la visita 2, un tamaño de muestra de 2*5 = 10 pacientes garantiza una potencia del 84 % para detectar una diferencia de medias estandarizada de 2,0 como desviación significativa a partir de la hipótesis nula de puntuaciones medias de cambio iguales para ambos tratamientos con un nivel de significancia de 0,05. Eso significa que solo podemos detectar efectos muy grandes como significativos, pero este no es el objetivo principal de este estudio piloto.

Este estudio es exploratorio para proporcionar los datos necesarios para las consideraciones del tamaño de la muestra de un posible ensayo fundamental posterior.

Método de prueba estadística nA nivel de significación unilateral. Parámetros de tamaño de muestra nA