Kombinierte Subthalamus- und Nucleus-Basalis-Meynert-Tiefenhirnstimulation bei Parkinson-Krankheit mit Demenz (Dempark-DBS)

Kombinierte Subthalamus- und Nucleus-basalis-Meynert-Tiefenhirnstimulation bei Parkinson-Krankheit mit Demenz DEMPARK-DBS-STUDIE

Indikation: Parkinson-Krankheit mit leichter bis mittelschwerer Demenz

Primäres Ziel: Nachweis der Sicherheit einer kombinierten Stimulation des bilateralen Subthalamuskerns (STN) und des Basalkerns von Meynert (NBM) bei der Behandlung von auf Levodopa ansprechenden motorischen Symptomen des Parkinsonismus und kognitiver Dysfunktion bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit mit leichter bis mittelschwerer Demenz.

Forschungsziele: Bestimmung, ob eine zusätzliche NBM-Stimulation das Fortschreiten des kognitiven Rückgangs bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit mit leichter bis mittelschwerer Demenz verbessert oder verlangsamt

Testgerät: Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulation Vercise™ System. Ein Neurostimulationsgerät, bestehend aus einem implantierbaren Impulsgenerator (IPG), einer integrierten wiederaufladbaren Batterie, zwei DBS-Leitungen, einem Splitter zur Steuerung von vier Elektroden, chirurgischen Instrumenten und externen Geräten (Programmiersystem, Fernbedienung und Ladesystem).

Gerätebeschreibung: Der IPG des Vercise™-Systems ist ein mehrfach unabhängiger, stromgesteuerter Impulsgenerator. Das System ist in Formfaktor und Abmessungen identisch mit dem im Handel erhältlichen 22-ccm Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. Um die Abgabe von Stimulationsimpulsen an vier DBS-Elektroden mit unterschiedlichen Stimulationsfrequenzen (100–200 Hz am STN und 20–80 Hz am NBM) zu ermöglichen, wird der Splitter des Precision Spinal Cord Stimulation Systems verwendet.

Studiendesign: Prospektive monozentrische Phase-1b-Studie mit doppelblinder, randomisierter, verzögerter Aktivierung des Basalkerns der Meynert-Neurostimulation (Staggered-Onset-Design)

Geplante Anzahl der Probanden: 12 Patienten

Geplante Anzahl Standorte / Länder: Single Center in Deutschland

Primärer Endpunkt: Sicherheit der kombinierten Stimulation des bilateralen Nucleus subthalamicus (STN) und des Basalkerns von Meynert (NBM), bestimmt durch spontan gemeldete unerwünschte Ereignisse.

Explorative Endpunkte:

• Veränderung der globalen kognitiven Funktion, gemessen mit ADAS-cog
• Änderung des globalen klinischen Eindrucks, gemessen mit ADAS-CGIC
• Veränderung der Aktivitäten des täglichen Lebens, gemessen mit ADCS-ADL und UPDRS II
• Veränderung der neuropsychiatrischen Symptome gemessen durch BDI und Neuropsychiatric Inventory (NPI)
• Veränderung der frontalen Exekutivfunktion gemessen durch die folgenden Tests: D-KEFS Verbal Fluency Battery, Wisconsin Card Sorting Test (modifizierte Version), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Leistungsänderung beim Brief Aufmerksamkeitstest (BTA)
• Veränderung der Apathie, gemessen mit der Starkstein Apathy Scale
• Veränderung der motorischen Funktion gemäß UPDRS III
• Veränderung der Lebensqualität gemäß PDQ39 und EQ-5d
• Veränderung der Belastung durch Pflegekräfte/Lebensqualität, gemessen mit SF-36

Gesundheitsökonomische Endpunkte:

• Gewinn an qualitätsbereinigten Lebensjahren (QUALY)

Verfahren zur Zuweisung von Patienten zur Behandlung: Berechtigte Patienten, die der Teilnahme zustimmen und alle Einschluss- und keines der Ausschlusskriterien erfüllt haben, erhalten alle der folgenden Einstellungen in einer vorab festgelegten randomisierten Reihenfolge für die NBM-Neurostimulation bei Besuch 2:

• Scheinstimulationseinstellungen bei 0 V, 60 µs, 20 Hz
• Teststimulation bei Einstellungen von 60 µs, 20 Hz und individuell angepasster Amplitude (könnte zusätzlich durch GUIDE-Visualisierungstool überprüft werden) unterhalb der Schwelle von Nebenwirkungen

Studienbewertungen:

Die folgenden Bewertungen werden durchgeführt, um die Studienendpunkte abzuleiten:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL und UPDRS II
• BDI
• NPI
• Sprachkompetenz von der D-KEFS-Batterie, Wisconsin Card Sorting Test (modifizierte Version), Trail Making Task Teil A + B, Stroop-Test (Victoria-Version), Symbol Digit Modalities Test
• Kurzer Aufmerksamkeitstest
• Starkstein-Apathie-Skala
• UPDRS III
• Dyskinesie: Klinische Dyskinesie-Bewertungsskala (CDRS)
• PDQ39 und EQ-5d
• Beurteilung der Belastung durch Pflegekräfte/SF36
• Direkte und indirekte Kosten (Behandlung, Produktivitätsverlust des Pflegepersonals, Produktivitätsverlust des Patienten usw.)

Studienplan:

• Screening (0 bis 4 Wochen vor Einschluss)
• Präoperative Baseline-Evaluierung (motorischer Ein- und Aus-Zustand, kognitive Tests im besten motorischen Ein-Zustand) (0 bis 4 Wochen vor der Operation)
• DBS-Implantationsverfahren
• Postoperative Baseline-Evaluierung (motorischer Ein- und Aus-Zustand, kognitive Tests im besten motorischen Ein-Zustand) 4 ± 1 Wochen nach der Operation und Aktivierung der subthalamischen Neurostimulation unter Verwendung individualisierter Stimulationsparameter nach einer standardmäßigen monopolaren Überprüfung
• Visite 1 (12 Wochen nach Aktivierung der STN-Neurostimulation): Motor aus/an – Medikation + STN-Stimulationszustand, kognitive Tests im Motor aus + STN-Stimulationszustand
• Randomisierung und verblindete Aktivierung der NBM-Neurostimulation nach einem 1:1-Schema
• Visite 2 (24 Wochen nach Randomisierung): motorische Aus-Medikamentierung ± Stimulationszustand, kognitive Tests bei motorischem Aus + STN-Stimulationszustand ± NBM-Stimulationszustand
• Aktivierung der NBM-Neurostimulation bei allen Patienten
• Visite 3 (48 Wochen nach Aktivierung der NBM-Stimulation – z. 24 Wochen nach Visite 2 in der NBM-Neurostimulationsgruppe vs. 48 Wochen): Motor aus – Medikation ± Stimulationszustand, kognitive Tests bei Motor aus + STN-Stimulationszustand + NBM-Stimulationszustand
• Jährliche Nachsorgeuntersuchung für bis zu 5 Jahre nach Aktivierung der NBM-Stimulation Erforderliche medikamentöse Therapie Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor der Screening-Beurteilung stabile Dosen von Antiparkinson- und Antidemenz-Medikamenten erhalten. Medikamente und Dosierungen können nach Bedarf nach einer DBS-Implantation angepasst werden.

Studiendauer Dauer der gesamten Studie: 2 Jahre Rekrutierungsdauer: 12 Monate Nachbeobachtung: 9 Monate Statistische Analyse: 3 Monate Studienbeginn: 11/2015 Voraussichtliches Studienende (Abschlussbericht): 12/2017 Behandlungsdauer: 48 Wochen

Statistische Methoden Primäre statistische Hypothese Erwägungen zur Stichprobengröße: Emre et al. NEJM 2004 fanden eine Verbesserung des ADAS-cog um 2,1 ± 8,2 Punkte unter Rivastigmin-Behandlung im Vergleich zu einer Verschlechterung um 0,7 ± 7,5 Punkte unter Placebo nach 24 Wochen (Ausgangswert 23,8 ± 10,2 Punkte). Derzeit liegen keine Daten zur Schätzung der Größe des Behandlungseffekts und der Variabilität von NBM DBS vor. Offensichtlich sind solche kleinen Mittelwertunterschiede in Kombination mit vergleichsweise großen Standardabweichungen, die die Rivastigmin-Studie zeigt, mit angemessener Power nur bei Stichprobenumfängen (2*125 = 250) nachweisbar, die weit von den für diese Studie geplanten Stichprobenumfängen entfernt sind. Wir erhoffen uns aber Hinweise auf deutlich größere Effekte für NBM DBS. Im Rahmen einer rein explorativen Analyse werden wir die Nullhypothese gleicher mittlerer ADAS-Cog-Änderungsergebnisse von Besuch 1 bis Besuch 2 für beide Studienbehandlungen (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + Schein-DBS) durch eine Analyse von testen Kovarianz (ANCOVA) mit Baseline ADAS-cog als Kovariate. Unter der Annahme einer geringen bis mäßigen Korrelation zwischen dem ADAS-Cog-Ausgangswert und dem ADAS-Cog-Änderungsergebnis von Besuch 1 bis Besuch 2 stellt eine Stichprobengröße von 2 * 5 = 10 Patienten eine Aussagekraft von 84 % sicher, um eine standardisierte mittlere Differenz von 2,0 als signifikante Abweichung zu erkennen aus der Nullhypothese gleicher mittlerer Änderungswerte für beide Behandlungen bei einem Signifikanzniveau von 0,05. Das bedeutet, dass wir nur sehr große Effekte als signifikant erkennen können, aber dies ist nicht das Hauptziel dieser Pilotstudie.

Diese Studie ist explorativ, um die notwendigen Daten für Überlegungen zur Stichprobengröße einer möglichen nachfolgenden zulassungsrelevanten Studie bereitzustellen.

Statistisches Testverfahren nEinseitiges Signifikanzniveau. Stichprobengröße Parameter nA