Kombinerad subthalamisk och Nucleus Basalis Meynert djup hjärnstimulering för Parkinsons sjukdom med demens (Dempark-DBS)

Kombinerad subthalamus och Nucleus basalis Meynert Deep Brain Stimulation för Parkinsons sjukdom med demens DEMPARK-DBS STUDY

Indikation: Parkinsons sjukdom med mild till måttlig demens

Primärt mål: Att tillhandahålla ett bevis på säkerheten för stimulering av kombinerad bilateral subthalamuskärna (STN) och basal nucleus of Meynert (NBM) vid behandling av levodopa-responsiva motoriska symtom på Parkinsonism och kognitiv dysfunktion hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom med mild till måttlig demens.

Utforskande mål: Att avgöra om ytterligare NBM-stimulering förbättrar eller bromsar utvecklingen av kognitiv försämring hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom med mild till måttlig demens

Testenhet: Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulation Vercise™ System. En neurostimuleringsenhet som består av en implanterbar pulsgenerator (IPG), integrerat uppladdningsbart batteri, två DBS-kablar, en splitter som tillåter styrning av fyra elektroder, kirurgiska verktyg och externa enheter (programmeringssystem, fjärrkontroll och laddningssystem).

Enhetsbeskrivning: Vercise™-systemet IPG är en multipeloberoende strömstyrd pulsgenerator. Systemet är identiskt i formfaktor och dimensioner med den kommersiellt tillgängliga 22-cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. För att möjliggöra leverans av stimuleringspulser till fyra DBS-elektroder med olika stimuleringsfrekvenser (100-200 Hz vid STN och 20-80 Hz vid NBM) kommer splittern för Precision Spinal Cord Stimulation-systemet att användas.

Studiedesign: Prospektiv fas 1b-studie med singelcenter med dubbelblind randomiserad fördröjd aktivering av basalkärnan av Meynert-neurostimulering (förskjuten debutdesign)

Planerat antal försökspersoner: 12 patienter

Planerat antal platser/länder: Enstaka center i Tyskland

Primärt slutpunkt: Säkerhet för stimulering av kombinerad bilateral subtalamuskärna (STN) och basalkärna av Meynert (NBM) bestämt av spontant rapporterade biverkningar.

Undersökande slutpunkter:

• Förändring i global kognitiv funktion mätt med ADAS-cog
• Förändring i globalt kliniskt intryck mätt med ADAS-CGIC
• Förändring i aktiviteter i det dagliga livet mätt med ADCS-ADL och UPDRS II
• Förändring i neuropsykiatriska symtom mätt med BDI och neuropsykiatrisk inventering (NPI)
• Förändring i frontal exekutiva funktion mätt med följande tester: D-KEFS verbalt flytande batteri, Wisconsin Card Sortering Test (modifierad version), Trail Making Task Del A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Förändring i prestanda på Brief Test of Attention (BTA)
• Förändring i apati mätt med Starkstein Apathy Scale
• Förändring i motorisk funktion enligt UPDRS III
• Förändring i livskvalitet enligt bedömning av PDQ39 och EQ-5d
• Förändring i vårdgivarbörda/livskvalitet mätt med SF-36

Hälsoekonomiska slutpunkter:

• Vinst i kvalitetsjusterade levnadsår (QUALY)

Metod för att tilldela patienter till behandling: Kvalificerade patienter som samtycker till deltagande och som har uppfyllt alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna kommer att få alla följande inställningar i en fördefinierad randomiserad ordning för NBM-neurostimulering vid besök 2:

• skenstimuleringsinställningar vid 0 V, 60 µs, 20 Hz
• teststimulering vid inställningar på 60µs, 20 Hz och individuellt justerad amplitud (kan dessutom verifieras av GUIDE visualiseringsverktyg) under tröskeln för negativa effekter

Studiebedömningar:

Följande bedömningar kommer att utföras för att härleda studiens effektmått:

• ADAS-Kugg
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL och UPDRS II
• BDI
• NPI
• Verbal flyt från D-KEFS batteri, Wisconsin Card Sortering Test (modifierad version), Trail Making Task Del A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Kort uppmärksamhetstest
• Starkstein Apathy Scale
• UPDRS III
• Dyskinesi: Clinical Dyskinesia Rating Scale (CDRS)
• PDQ39 och EQ-5d
• Vårdgivarbelastningsbedömning/SF36
• Direkta och indirekta kostnader (behandling, förlust av vårdgivares produktivitet, förlust av patientens produktivitet, etc.)

Studieschema:

• Screening (0 till 4 veckor före inkludering)
• Prekirurgisk baslinjeutvärdering (motoriskt på och av tillstånd, kognitiva tester i bästa motoriska tillstånd) (0 till 4 veckor före operation)
• DBS Implantation Procedur
• Postkirurgisk baslinjeutvärdering (motoriskt på och av tillstånd, kognitiva tester i bästa motoriska tillstånd) 4±1 veckor efter operation och aktivering av subtalamisk neurostimulering med hjälp av individualiserade stimuleringsparametrar efter en standard monopolär granskning
• Besök 1 (12 veckor efter aktivering av STN-neurostimulering): motor av/på-medicinering + STN-stimuleringstillstånd, kognitiv testning i motorisk avstängd + STN-stimuleringstillstånd
• Randomisering och blindad aktivering av NBM-neurostimulering enligt ett 1:1-schema
• Besök 2 (24 veckor efter randomisering): motorisk off-medicinering ± stimuleringstillstånd, kognitiv testning i motor off + STN-stimuleringstillstånd ± NBM-stimuleringstillstånd
• Aktivering av NBM-neurostimulering hos alla patienter
• Besök 3 (48 veckor efter aktivering av NBM-stimulering - t.ex. 24 veckor efter besök 2 i NBM-neurostimuleringsgruppen kontra 48 veckor): motorisk avstängd medicin ± stimuleringstillstånd, kognitiv testning i motorisk avstängd + STN-stimuleringstillstånd + NBM-stimuleringstillstånd
• Årligt uppföljningsbesök i upp till 5 år efter aktivering av NBM-stimulering. Obligatorisk läkemedelsbehandling Patienter måste ha stabila doser av antiparkinson- och antidemensmediciner i minst 4 veckor före screeningbedömning. Mediciner och doser kan justeras efter behov efter DBS-implantatkirurgi.

Studiens längd Hela försökets längd: 2 år Rekryteringstiden: 12 månader Uppföljning: 9 månader Statistisk analys: 3 månader Studiestart: 11/2015 Förväntat studieslut (slutrapport): 12/2017 Behandlingslängd: 48 veckor

Statistiska metoder Primär statistisk hypotes Överväganden om provstorlek: Emre et al NEJM 2004 fann en förbättring på 2,1±8,2 poäng på ADAS-kuggan med rivastigminbehandling jämfört med en försämring på 0,7±7,5 poäng med placebo efter 24 veckor (baslinje 23,28±10). poäng). Det finns för närvarande inga data för att uppskatta behandlingseffektstorlek och variabilitet för NBM DBS. Det är klart att sådana små medelskillnader i kombination med jämförelsevis stora standardavvikelser som visas av rivastigminstudien kan detekteras med lämplig kraft endast med provstorlekar (2*125 = 250) långt borta från provstorlekar som planerats för denna studie. Men vi hoppas få tips om betydligt större effekter för NBM DBS. Inom en rent explorativ analys kommer vi att testa nollhypotesen om lika genomsnittliga ADAS-kuggförändringspoäng från besök 1 till besök 2 för båda studiebehandlingarna (STN-DBS + NBM-DBS kontra STN-DBS + sham-DBS) genom en analys av kovarians (ANCOVA) med baseline ADAS-cog som kovariat. Om man antar en liten till måttlig korrelation mellan baseline ADAS-kugg- och ADAS-kuggförändringspoäng från besök 1 till besök 2 säkerställer en provstorlek på 2*5 = 10 patienter en förmåga på 84 % att upptäcka en standardiserad medelskillnad på 2,0 som signifikant avvikelse från nollhypotesen om lika genomsnittliga förändringspoäng för båda behandlingarna på signifikansnivå 0,05. Det betyder att vi bara kan upptäcka mycket stora effekter som signifikanta, men detta är inte huvudsyftet med denna pilotstudie.

Denna studie är explorativ för att tillhandahålla nödvändiga data för överväganden om urvalsstorlek i en eventuell efterföljande pivotal studie.

Statistisk testmetod nEn ensidig signifikansnivå. Provstorleksparametrar nA