Gecombineerde subthalamische en nucleus basalis Meynert diepe hersenstimulatie voor de ziekte van Parkinson met dementie (Dempark-DBS)

Gecombineerde subthalamische en Nucleus basalis Meynert Deep Brain Stimulation voor de ziekte van Parkinson met dementie DEMPARK-DBS STUDIE

Indicatie: ziekte van Parkinson met lichte tot matige dementie

Primaire doelstelling: Een bewijs leveren van de veiligheid van gecombineerde bilaterale stimulatie van de nucleus subthalamicus (STN) en de basale nucleus van Meynert (NBM) bij de behandeling van op levodopa reagerende motorische symptomen van parkinsonisme en cognitieve disfunctie bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson met milde tot matige dementie.

Verkennende doelstellingen: om te bepalen of aanvullende NBM-stimulatie de progressie van cognitieve achteruitgang verbetert of vertraagt ​​bij patiënten met gevorderde ziekte van Parkinson met milde tot matige dementie

Testapparaat: Boston Scientific Corporation (BSC) Neuromodulatie Vercise™-systeem. Een apparaat voor neurostimulatie bestaande uit een implanteerbare pulsgenerator (IPG), geïntegreerde oplaadbare batterij, twee DBS-leads, een splitter waarmee vier elektroden kunnen worden bediend, chirurgisch gereedschap en externe apparaten (programmeersysteem, afstandsbediening en oplaadsysteem).

Apparaatbeschrijving: De IPG van het Vercise™-systeem is een meervoudige onafhankelijke stroomgestuurde pulsgenerator. Het systeem is qua vormfactor en afmetingen identiek aan de in de handel verkrijgbare 22-cc Precision Spinal Cord Stimulation II IPG. Om de afgifte van stimulatiepulsen aan vier DBS-elektroden met verschillende stimulatiefrequenties (100-200 Hz bij de STN en 20-80 Hz bij de NBM) mogelijk te maken, wordt de splitter van het Precision Spinal Cord Stimulation-systeem gebruikt.

Onderzoeksopzet: Prospectief Fase 1b-onderzoek in één centrum met dubbelblinde gerandomiseerde vertraagde activering van basale nucleus van Meynert-neurostimulatie (opzet met gespreid begin)

Gepland aantal proefpersonen: 12 patiënten

Gepland aantal locaties / landen: één centrum in Duitsland

Primair eindpunt: veiligheid van gecombineerde bilaterale stimulatie van de nucleus subthalamicus (STN) en de basale nucleus van Meynert (NBM), zoals bepaald door spontaan gemelde bijwerkingen.

Verkennende eindpunten:

• Verandering in globale cognitieve functie zoals gemeten door ADAS-cog
• Verandering in globale klinische indruk zoals gemeten door ADAS-CGIC
• Verandering in activiteiten van het dagelijks leven zoals gemeten door ADCS-ADL en UPDRS II
• Verandering in neuropsychiatrische symptomen zoals gemeten door BDI en Neuropsychiatric Inventory (NPI)
• Verandering in frontale executieve functie zoals gemeten door de volgende tests: D-KEFS batterij voor verbale vloeiendheid, Wisconsin Card Sorting Test (aangepaste versie), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Verandering in prestaties op de korte test van aandacht (BTA)
• Verandering in apathie zoals gemeten door Starkstein Apathy Scale
• Verandering in motorische functie zoals beoordeeld door UPDRS III
• Verandering in kwaliteit van leven zoals beoordeeld door PDQ39 en EQ-5d
• Verandering in last van zorgverlener/kwaliteit van leven zoals gemeten met SF-36

Gezondheidseconomische eindpunten:

• Winst in voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QUALY)

Methode voor het toewijzen van patiënten aan de behandeling: In aanmerking komende patiënten die instemmen met deelname en die aan alle opname- en geen van de uitsluitingscriteria hebben voldaan, krijgen alle volgende instellingen in een vooraf gespecificeerde willekeurige volgorde voor NBM-neurostimulatie bij bezoek 2:

• instellingen voor schijnstimulatie bij 0 V, 60 µs, 20 Hz
• teststimulatie bij instellingen van 60 µs, 20 Hz en individueel aangepaste amplitude (kan bovendien worden geverifieerd door GUIDE-visualisatietool) onder de drempel van bijwerkingen

Studiebeoordelingen:

De volgende beoordelingen zullen worden uitgevoerd om de onderzoekseindpunten af ​​te leiden:

• ADAS-Cog
• ADAS-CGIC
• ADCS-ADL en UPDRS II
• BDI
• NPI
• Verbale vloeiendheid van D-KEFS batterij, Wisconsin Card Sorting Test (aangepaste versie), Trail Making Task Part A + B, Stroop Test (Victoria Version), Symbol Digit Modalities Test
• Korte aandachtstest
• Starkstein Apathieschaal
• UPDRS III
• Dyskinesie: Klinische Dyskinesie Rating Scale (CDRS)
• PDQ39 en EQ-5d
• Bepaling van de belasting van de mantelzorger/SF36
• Directe en indirecte kosten (behandeling, verlies aan productiviteit van zorgverleners, verlies aan productiviteit van patiënten, enz.)

Studieschema:

• Screening (0 tot 4 weken voor opname)
• Preoperatieve baseline-evaluatie (motor aan en uit, cognitieve tests in beste motor aan-status) (0 tot 4 weken voorafgaand aan de operatie)
• DBS-implantatieprocedure
• Postoperatieve baseline-evaluatie (motor aan en uit, cognitieve tests in beste motor aan-status) 4 ± 1 weken na de operatie en activering van subthalamische neurostimulatie met behulp van geïndividualiseerde stimulatieparameters na een standaard monopolaire beoordeling
• Bezoek 1 (12 weken na activering van STN-neurostimulatie): motor uit/aan-medicatie + STN-stimulatiestatus, cognitief testen in motor uit + STN-stimulatiestatus
• Randomisatie en geblindeerde activering van NBM-neurostimulatie volgens een 1:1-schema
• Bezoek 2 (24 weken na randomisatie): motor-off-medicatie ± stimulatiestatus, cognitieve testen in motor-off + STN-stimulatiestatus ± NBM-stimulatiestatus
• Activering van NBM-neurostimulatie bij alle patiënten
• Bezoek 3 (48 weken na activering van NBM-stimulatie - b.v. 24 weken na Bezoek 2 in de NBM-neurostimulatiegroep vs. 48 weken): motor uit -medicatie ± stimulatietoestand, cognitief testen in motor uit + STN-stimulatietoestand + NBM-stimulatietoestand
• Jaarlijks controlebezoek tot 5 jaar na activatie van NBM-stimulatie Vereiste medicatietherapie Patiënten moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening een stabiele dosis antiparkinson- en antidementiemedicatie krijgen. Medicijnen en doseringen kunnen indien nodig worden aangepast na een DBS-implantatieoperatie.

Studieduur Duur van het gehele onderzoek: 2 jaar Duur van rekrutering: 12 maanden Follow-up: 9 maanden Statistische analyse: 3 maanden Begin studie: 11/2015 Verwacht einde studie (eindrapport): 12/2017 Duur van de behandeling: 48 weken

Statistische methoden Primaire statistische hypothese Overwegingen bij de grootte van de steekproef: Emre et al NEJM 2004 vond een verbetering van 2,1 ± 8,2 punten op de ADAS-cog met behandeling met rivastigmine in vergelijking met een verslechtering van 0,7 ± 7,5 punten met placebo na 24 weken (uitgangswaarde 23,8 ± 10,2 punten). Er zijn momenteel geen gegevens om de grootte van het behandelingseffect en de variabiliteit van NBM DBS te schatten. Het is duidelijk dat zulke kleine gemiddelde verschillen in combinatie met relatief grote standaarddeviaties die door de rivastigmine-studie worden aangetoond, alleen met de juiste power kunnen worden gedetecteerd met steekproefgroottes (2*125 = 250) die ver verwijderd zijn van de steekproefgroottes die voor deze studie zijn gepland. Maar we hopen hints te krijgen naar aanzienlijk grotere effecten voor NBM DBS. Binnen een puur verkennende analyse zullen we de nulhypothese testen van gelijke gemiddelde ADAS-cog-veranderingsscores van bezoek 1 tot bezoek 2 voor beide onderzoeksbehandelingen (STN-DBS + NBM-DBS versus STN-DBS + sham-DBS) door een analyse van covariantie (ANCOVA) met baseline ADAS-cog als covariabele. Uitgaande van een kleine tot matige correlatie tussen baseline ADAS-cog en ADAS-cog-veranderingsscore van bezoek 1 naar bezoek 2, zorgt een steekproefomvang van 2*5 = 10 patiënten voor een power van 84% om een ​​gestandaardiseerd gemiddeld verschil van 2,0 als significante afwijking te detecteren vanuit de nulhypothese van gelijke gemiddelde veranderingsscores voor beide behandelingen op significantieniveau 0,05. Dat betekent dat we alleen zeer grote effecten als significant kunnen detecteren, maar dat is niet het hoofddoel van deze pilotstudie.

Deze studie is verkennend om de nodige gegevens te verschaffen voor overwegingen met betrekking tot de steekproefomvang van een mogelijk volgende cruciale studie.

Statistische testmethode nEen eenzijdig significantieniveau. Monstergrootteparameters nA