冠動脈手術における代謝介入のためのグルタミン酸 II (GLUTAMICSII)

心臓手術および周術期管理の進歩にもかかわらず、術後の心不全は依然として死亡および臓器不全の主な原因です。 心臓手術における主要な問題として認識されていますが、術後の心不全の診断について一般的に受け入れられている基準はありません。 これは、術後の心不全の治療が臨床転帰に関して十分に文書化されていない理由を説明することができます.

心肺バイパス前の虚血は、CABG後の心筋梗塞の主な原因です。 利用可能なデータは、虚血および進行性心筋梗塞が CABG 後の術後心不全患者の大部分を占めていることを示しています。

術後の心不全の従来の治療は、強心薬が虚血を悪化させ、進行中の心筋梗塞のサイズを増加させるだけでなく、長期的に有害な結果をもたらす可能性のあるアポトーシスプロセスを刺激するため、治療上のジレンマを提示します。

したがって、心臓手術における強心剤の役割は議論の余地があります。 一部の著者は、強心薬と目標指向の血行動態療法を自由に使用すると転帰を改善できると主張しているが、強心薬を自由に使用すると罹患率と死亡率が増加すると報告している.

したがって、心臓にさらに負担をかけずに心筋の回復と機能を高めることができる代替手段が望まれます。

グルタミン酸は、2 つの異なる生化学的メカニズムによって心筋虚血後の転帰に影響を与える可能性があります。 第一に、グルタミン酸は、虚血中の嫌気性代謝と基質レベルのリン酸化を促進することにより、心筋の虚血耐性を改善します。 2 番目のメカニズムは、グルタミン酸の補充の役割に関連しています。 グルタミン酸は、虚血中に失われたクレブス回路中間体の補充に重要な役割を果たし、心筋の酸化的代謝と機能の虚血後の回復を促進します。

代謝サポートによる代謝および機能回復の促進は、急性虚血後の心不全の治療における新しい概念です。 動物実験は、グルタミン酸が心筋の虚血耐性を高め、グルタミン酸が虚血後の回復を促進することを示唆しています。 グルタミン酸の静脈内投与は、CABG 後の早期にヒトの代謝および血行動態の回復を改善しました。 静脈内代謝サポートによる初期の臨床経験は、強心薬の必要性を大幅に削減できることを示しましたが、術後死亡率、術後腎機能障害、および長期生存に関する臨床転帰は、文献と比較して有利でした。 この励みになる経験は、最初の GLUTAMICS 試験の開始に貢献しました。

最初の GLUTAMICS 試験では、急性冠症候群の手術に伴うグルタミン酸の静脈内注入が、心筋損傷、術後の心不全を予防し、死亡率を低下させるかどうかを調査しました。 この研究は、術後死亡率、周術期心筋梗塞、心肺バイパスからの離脱時の左心室不全の複合である主要評価項目に関して否定的でした。

ただし、この研究には低リスク患者が多く含まれていました。 さらに、主要評価項目の設計は、離乳に問題があると予想される患者における強心薬の積極的な先制使用に悩まされていました。 臨床エンドポイント委員会の会議で、強心薬の先制的使用が、後に重度の心不全を発症した患者の離乳の問題の検出を防ぐことが明らかになりました. 副次的評価項目である重度の循環不全は、実質的な循環補助を必要とし、長期の ICU 滞在または死亡につながる臨床的に重大な心不全から、人工心肺からの離脱時の軽度の短期心不全を識別しました。 グルタミン酸治療を受けた患者では、重度の循環不全を発症する相対リスクが、単独の CABG を受けるほとんどのリスク グループで 50% 以上減少しました。

最初の GLUTAMICS 試験には、術後心不全のマーカーとしての NT-proBNP の盲検評価からなるサブスタディも含まれていました。

術後心不全の一般的に受け入れられている基準がないため、治療の評価は困難です。 その結果、心臓手術後の心不全のさまざまな治療戦略に関する比較研究は、問題の大きさを考えるとまばらです。

ナトリウム利尿ペプチドは、心臓病学で広く研究されています。 慢性心不全の患者では、BNP および NT-pro BNP レベルが著しく増加し、予後不良と関連しています。 心不全治療に対するナトリウム利尿ペプチドの反応は予後に重要な意味を持ち、無反応者の予後は不良です。

心臓手術では、強心薬を必要とする患者で NT-proBNP の増加がより顕著でした。 BNP と NT-proBNP の術後レベルが高いと、短期的にも長期的にも転帰が悪化した。

最初の GLUTAMICS 試験では、術後心不全に関して事前に指定された厳格な基準に依存する臨床エンドポイント委員会による NT-proBNP の盲検前向き評価が許可されました。 公表される予定のデータは、術後の NT-proBNP (1 日目および 3 日目) レベルが、ICU 滞在の延長または死亡に関連する重度の心不全の強力な予測因子であることを示しています。 これは、術後の NT-proBNP が、術後の心不全の治療および予防戦略の有効性を評価するための手段として役立つ可能性があることを意味します。 術後心不全の代理マーカーであるにもかかわらず、標準化された客観的な分析の利点があり、研究を再現可能にします。

標的

目的は、グルタミン酸静脈内注入が術後のNT-proBNPの増加の減少を示すことにより、冠動脈手術を受ける中等度から高リスクの患者の術後心不全のリスクを低下させるという最初のGLUTAMICS試験からのサブグループの発見を確認することです。

忍耐

少なくとも2つの血管疾患または左主狭窄の冠動脈バイパス手術を受け入れた患者は、付随する処置の有無にかかわらず、術後の心不全に関して術前に中程度から高い外科的リスクがあると見なされます。

310 人の患者が、書面によるインフォームド コンセントの後に含まれる予定です。

除外基準：息切れ、頭痛、または潮紅を引き起こす曖昧な食物アレルギーのある患者。患者> 85歳、心臓手術歴のある患者、参加を求めることができないほどの状態の悪い患者、言語またはその他の理由でインフォームドコンセントを提供できない患者、術前透析または計算されたGFR < 30 mLを伴う重度の腎不全の患者/分、研究に登録する前から循環不全のために強心薬または機械的循環補助（大動脈内バルーンポンプ）を必要とする患者、心肺装置なしで手術を受ける患者（オフポンプ）、併用を受ける患者上行大動脈の迷路手術または手術。

研究デザイン

GLUTAMICS II は、グルタミン酸またはプラセボ (生理食塩水) に並行して割り当てられた、研究者主導の前向き無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。 この試験は外部的に無作為化されており、無作為化は、単独の CABG を受けている患者と、付随する手技を伴う CABG を受けている患者に対して層別化されています。

介入

患者は、大動脈クロスクランプの解除時または解除の 20 分前から 1.65 ml/kg の速度で 1 時間、0.125M L-グルタミン酸溶液または生理食塩水の盲検静脈内注入に無作為に割り当てられます。 大動脈のクランプを解除した後、注入を２時間継続し、その後半分の注入速度で追加の５０ｍｌを与える。

一次エンドポイント

主要評価項目は、手術前日から術後 3 日目までの NT-proBNP の術後増加です。

二次エンドポイント

副次的評価項目は、術後 1 日目と 3 日目の NT-proBNP の絶対血漿レベルです。

安全変数

術後死亡率 (30 日 + 病院)、24 時間以内の脳卒中および SUSAR

サンプルサイズ

サンプルサイズは、最初の GLUTAMICS 研究から得られた結果に基づいています。 その研究では、LVEF ≤ 0.30 または EuroSCORE II ≥ 3.0 で冠動脈手術を受けている患者で、術前値から術後 3 日目までの NT-proBNP の次の増加 (平均値 ± SD) が観察されました。

グルタミン酸 (n=71): 5261 ± 4409

プラセボ (n=62): 7112 ± 6454

外部の統計的専門家によるサンプルサイズの評価 (検出力 80%、リスクレベル 5%、両側検定) は、各グループに 141 人の患者を示唆しています。 サンプリングの失敗やその他の損失を考慮して、合計 310 人の患者を計画しています。

中間分析

中間分析は、スウェーデン医療製品庁に詳細に報告されているように、160 人の患者の後にアダプティブ デザインによって外部の独立した統計学者によって実行されます。

2020 年 8 月 30 日の更新: 2017 年 12 月の中間分析は、元のサンプル サイズの評価をサポートし、主要エンドポイントの完全なデータで 300 人の患者に到達することを目標に設定しました。 完全なデータを持つ280人の患者という当初の目標は達成され、研究は300人に近づいていますが、研究ソリューションが2020年9月30日に期限切れになるため、これが患者を試験に含める最後の日になります.

倫理的配慮

グルタミン酸の使用に関する懸念は、特定の条件下で興奮毒素として作用し、神経学的損傷につながるイベントに関与する可能性があることです. しかし、グルタミン酸の脳組織濃度は血中よりも 50 倍以上高いのに対し、使用される投与量は血中濃度を 3 倍しか上昇させません。 静脈内注入が副作用の証拠なしに臨床診療で使用された場合、神経学的転帰は注意深く監視されています。 S-100B測定では、グルタミン酸の静脈内注入に関連する無症状の神経損傷の証拠は検出できず、GLUTAMICS試験では神経学的転帰またはその他の有害事象に違いは見られませんでした.

書面によるインフォームドコンセントの後、適格な患者が研究に登録されます。 この研究は、ヘルシンキ人権宣言に従って実施され、リンシェーピングの地域倫理審査委員会によって承認されています (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32)。

スウェーデン医療製品庁は、手術後 24 時間以内に CT で確認された脳卒中、死亡、予期せぬ重篤な副作用の疑い (SUSAR) の場合、監視と盲検解除を要求しています。 すべての重要なデータの外部モニタリング、書面によるインフォームド コンセント、および盲検解除手順が行われます。