Glutamat for metabolsk intervensjon i koronarkirurgi II (GLUTAMICSII)

Til tross for fremgangen innen hjertekirurgi og perioperativ behandling er postoperativ hjertesvikt fortsatt den viktigste årsaken til død og organsvikt. Selv om det er anerkjent som et stort problem innen hjertekirurgi, er det ingen generelt aksepterte kriterier for diagnostisering av postoperativ hjertesvikt. Dette kan igjen forklare hvorfor behandling for postoperativ hjertesvikt er dårlig dokumentert med hensyn til klinisk utfall.

Iskemi før kardiopulmonal bypass er hovedårsaken til hjerteinfarkt etter CABG. Tilgjengelige data viser at iskemi og utviklende hjerteinfarkt utgjør en stor andel av pasientene med postoperativ hjertesvikt etter CABG.

Konvensjonell behandling av postoperativ hjertesvikt utgjør et terapeutisk dilemma ettersom inotrope legemidler ikke bare forverrer iskemi og øker størrelsen på utviklende hjerteinfarkt, men også stimulerer apoptotiske prosesser som kan ha uheldige langsiktige konsekvenser.

Rollen til inotroper i hjertekirurgi er derfor kontroversiell. Noen forfattere hevder at liberal bruk av inotroper og målrettet hemodynamisk terapi kan forbedre resultatet, mens andre rapporterer at liberal bruk av inotroper er assosiert med økt sykelighet og dødelighet.

Det er derfor ønskelig med alternative tiltak som kan forbedre myokard restitusjon og funksjon uten å belaste hjertet ytterligere.

Glutamat kan påvirke utfallet etter myokardiskemi av to forskjellige biokjemiske mekanismer. For det første forbedrer glutamat myokardtoleransen for iskemi ved å forenkle anaerob metabolisme og substratnivåfosforylering under iskemi. Den andre mekanismen er relatert til den anaplerotiske rollen til glutamat. Glutamat spiller en nøkkelrolle for påfyll av Krebs-syklus-mellomprodukter som går tapt under iskemi, noe som forbedrer post-iskemisk gjenoppretting av myokardial oksidativ metabolisme og funksjon.

Å fremme metabolsk og funksjonell restitusjon med metabolsk støtte representerer et nytt konsept i behandlingen av hjertesvikt etter akutt iskemi. Dyreforsøk tyder på at glutamat øker myokardtoleransen for iskemi og at glutamat fremmer post-iskemisk utvinning. Intravenøst ​​glutamat forbedret metabolsk og hemodynamisk utvinning hos mennesker tidlig etter CABG. Tidlig klinisk erfaring med intravenøs metabolsk støtte viste at behovet for inotroper kunne reduseres betydelig, mens kliniske utfall med hensyn til postoperativ mortalitet, postoperativ nyredysfunksjon og langtidsoverlevelse sammenlignet gunstig med litteraturen. Denne oppmuntrende opplevelsen bidro til initieringen av den første GLUTAMICS-studien.

Den første GLUTAMICS-studien undersøkte om intravenøs glutamatinfusjon gitt i forbindelse med kirurgi for akutt koronarsyndrom kunne forhindre myokardskade, postoperativ hjertesvikt og redusere dødeligheten. Studien var negativ med hensyn til det primære endepunktet, som var en sammensetning av postoperativ mortalitet, perioperativt hjerteinfarkt og venstre ventrikkelsvikt ved avvenning fra kardiopulmonal bypass.

Studien inkluderte imidlertid en høy andel lavrisikopasienter. Videre led utformingen av det primære endepunktet av liberal forebyggende bruk av inotroper hos pasienter som forventes å ha avvenningsproblemer. Det ble tydelig på møter i klinisk endepunktkomité at forebyggende bruk av inotroper forhindret påvisning av avvenningsproblemer hos pasienter som senere utviklet alvorlig hjertesvikt. Det sekundære endepunktet alvorlig sirkulasjonssvikt diskriminerte mild kortvarig hjertesvikt ved avvenning fra kardiopulmonal bypass fra klinisk signifikant hjertesvikt som krevde betydelig sirkulasjonsstøtte og førte til forlenget opphold på intensivavdelingen eller død. Hos glutamatbehandlede pasienter ble den relative risikoen for å utvikle alvorlig sirkulasjonssvikt redusert med mer enn 50 % i de fleste risikogruppene som gjennomgikk isolert CABG.

Den første GLUTAMICS-studien inkluderte også en delstudie bestående av en blindet evaluering av NT-proBNP som markør for postoperativ hjertesvikt.

På grunn av mangel på generelt aksepterte kriterier for postoperativ hjertesvikt, er evalueringen av behandlingen vanskelig. Følgelig er sammenlignende studier av ulike behandlingsstrategier for hjertesvikt etter hjertekirurgi sparsomme gitt problemets omfang.

Natriuretiske peptider har blitt grundig studert i kardiologi. Hos pasienter med kronisk hjertesvikt er markant økte BNP- og NT-pro BNP-nivåer assosiert med dårlig prognose. Responsen til natriuretiske peptider på hjertesviktbehandling har betydelige prognostiske implikasjoner, og ikke-respondere har dårlig prognose.

Ved hjertekirurgi var økningen i NT-proBNP mer uttalt hos pasienter som trengte inotroper. Høye postoperative nivåer av BNP og NT-proBNP var assosiert med dårligere resultat, både på kort og lang sikt.

Den første GLUTAMICS-studien tillot en blindet prospektiv evaluering av NT-proBNP av en klinisk endepunktskomité basert på strenge forhåndsdefinerte kriterier med hensyn til postoperativ hjertesvikt. Data som skal publiseres viser at postoperative NT-proBNP-nivåer (dag 1 og dag 3) var sterke prediktorer for alvorlig hjertesvikt assosiert med lengre intensivopphold eller død. Dette innebærer at postoperativ NT-proBNP kan tjene som et mål for å vurdere effekt av behandling og forebyggende strategier for postoperativ hjertesvikt. Riktignok, en surrogatmarkør for postoperativ hjertesvikt, gir den fordelen med en standardisert og objektiv analyse, som gjør studien reproduserbar.

MÅL

Målet er å bekrefte funn i undergrupper fra den første GLUTAMICS-studien om at intravenøs glutamatinfusjon reduserer risikoen for postoperativ hjertesvikt hos pasienter med moderat til høy risiko som gjennomgår koronararteriekirurgi ved å vise en redusert økning av NT-proBNP postoperativt.

PASIENTER

Pasienter akseptert for koronar bypass-operasjon av minst to karsykdommer eller venstre hovedstenose med eller uten samtidig prosedyre anses å ha moderat til høy kirurgisk risiko preoperativt med hensyn til postoperativ hjertesvikt.

310 pasienter er planlagt inkludert etter informert skriftlig samtykke.

Eksklusjonskriterier: pasienter med tvetydige matallergier som utløser kortpustethet, hodepine eller rødme; pasienter> 85 år, tidligere hjerteoperasjoner, pasienter som er i så dårlig forfatning at de ikke kan bes om å delta, pasienter som av språklige eller andre årsaker ikke kan gi informert samtykke, alvorlig nyresvikt med preoperativ dialyse eller beregnet GFR <30 mL / min, pasienter som trenger inotrope medikamenter eller mekanisk sirkulasjonsstøtte (intra-aorta ballongpumpe) på grunn av sirkulasjonssvikt selv før de meldte seg inn i studien, pasienter som gjennomgår operasjon uten hjerte-lunge-maskinen (av-pumpe), pasienter som gjennomgår samtidig Labyrint-prosedyre eller kirurgi av stigende aorta.

STUDERE DESIGN

GLUTAMICS II er en etterforsker-initiert prospektiv, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie med parallell tilordning til glutamat eller placebo (saltvann). Studien er eksternt randomisert og randomisering er stratifisert for pasienter som gjennomgår isolert CABG og for de som har CABG med samtidig prosedyre.

INNBLANDING

Pasienter blir tilfeldig allokert til blindet intravenøs infusjon av 0,125 M L-glutaminsyreoppløsning eller saltvann med en hastighet på 1,65 ml/kg og time som starter ved eller opptil 20 minutter før frigjøring av aortakryssklemme. Infusjonen fortsettes i to timer etter deklemming av aorta, hvoretter ytterligere 50 ml gis med halvert infusjonshastighet.

PRIMÆRT ENDEPUNKT

Det primære endepunktet er en postoperativ økning av NT-proBNP fra dagen før operasjonen til den tredje postoperative dagen.

SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER

Sekundære endepunkter er de absolutte postoperative plasmanivåene av NT-proBNP dag 1 og dag 3.

SIKKERHETSVARIABLER

Postoperativ mortalitet (30 dager + sykehus), hjerneslag innen 24 timer og SUSAR

PRØVE STØRRELSE

Prøvestørrelsen er basert på tilgjengelige resultater fra den første GLUTAMICS-studien. I den studien ble følgende økning av NT-proBNP fra preoperativ verdi til tredje postoperativ dag (gjennomsnitt ± SD) observert hos pasienter med LVEF ≤ 0,30 eller EuroSCORE II ≥ 3,0 som gjennomgikk koronararteriekirurgi for med eller uten samtidig prosedyre.

Glutamat (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

Prøvestørrelsesvurdering av ekstern statistisk ekspertise (80 % effekt, 5 % risikonivå; tosidig test) antyder 141 pasienter i hver gruppe. For å ta høyde for mislykket prøvetaking og annet tap planlegger vi totalt 310 pasienter.

INTERIMSANALYSE

Interimanalyse vil bli utført av en ekstern uavhengig statistiker etter 160 pasienter med et adaptivt design som rapportert i detalj til det svenske legemiddelverket.

Oppdatering 30. august 2020: Interimanalyse i desember 2017 støttet den opprinnelige prøvestørrelsesvurderingen, og målet var satt til å nå 300 pasienter med fullstendige data for det primære endepunktet. Det opprinnelige målet på 280 pasienter med fullstendige data er nådd og studien nærmer seg 300, men ettersom studieløsningene utløper 30. september 2020 vil dette være siste dato for inkludering av pasienter i studien.

ETISKE VURDERINGER

En bekymring med bruk av glutamat er at det kan fungere som et eksitotoksin under visse forhold og delta i hendelser som fører til nevrologisk skade. Imidlertid er hjernevevskonsentrasjoner av glutamat mer enn femti ganger høyere enn i blod, mens dosen som brukes bare øker blodnivået tre ganger. Nevrologiske utfall har blitt nøye overvåket når intravenøse infusjoner har blitt brukt i klinisk praksis uten bevis for bivirkninger. Ingen bevis for subklinisk nevrologisk skade assosiert med intravenøs glutamatinfusjon kunne påvises ved S-100B-målingene, og ingen forskjeller i nevrologisk utfall eller andre uønskede hendelser ble funnet i GLUTAMICS-studien.

Etter skriftlig informert samtykke vil kvalifiserte pasienter bli registrert i studien. Studien vil bli utført i henhold til Helsinki-erklæringen om menneskerettigheter og er godkjent av Regional Ethical Review Board i Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Det svenske legemiddelverket ber om overvåking og avblinding i tilfeller av CT-verifisert hjerneslag innen 24 timer etter operasjon, dødelighet og mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR). Ekstern overvåking av alle nøkkeldata, skriftlig informert samtykke og deblindingsprosedyrer vil bli utført.