Glutamát pro metabolickou intervenci v koronární chirurgii II (GLUTAMICSII)

Navzdory pokroku v kardiochirurgii a perioperační léčbě zůstává pooperační srdeční selhání hlavní příčinou úmrtí a selhání orgánů. Ačkoli je uznáván jako hlavní problém v kardiochirurgii, neexistují žádná obecně přijímaná kritéria pro diagnostiku pooperačního srdečního selhání. To by zase mohlo vysvětlovat, proč je léčba pooperačního srdečního selhání nedostatečně zdokumentována s ohledem na klinický výsledek.

Ischemie před kardiopulmonálním bypassem je hlavní příčinou infarktu myokardu po CABG. Dostupné údaje ukazují, že ischemie a rozvíjející se infarkt myokardu tvoří velkou část pacientů s pooperačním srdečním selháním po CABG.

Konvenční léčba pooperačního srdečního selhání představuje terapeutické dilema, protože inotropní léky nejen zhoršují ischemii a zvětšují rozsah rozvíjejícího se infarktu myokardu, ale také stimulují apoptotické procesy, které mohou mít nepříznivé dlouhodobé následky.

Role inotropů v kardiochirurgii je proto kontroverzní. Někteří autoři tvrdí, že liberální užívání inotropů a cílená hemodynamická terapie mohou zlepšit výsledky, zatímco jiní uvádějí, že liberální užívání inotropů je spojeno se zvýšenou morbiditou a mortalitou.

Proto jsou žádoucí alternativní opatření, která mohou zlepšit zotavení a funkci myokardu bez dalšího zatěžování srdce.

Glutamát může ovlivnit výsledek po ischemii myokardu dvěma různými biochemickými mechanismy. Za prvé, glutamát zlepšuje toleranci myokardu vůči ischemii usnadněním anaerobního metabolismu a fosforylací na úrovni substrátu během ischémie. Druhý mechanismus souvisí s anaplerotickou úlohou glutamátu. Glutamát hraje klíčovou roli při doplňování meziproduktů Krebsova cyklu ztracených během ischemie, což zvyšuje postischemickou obnovu oxidativního metabolismu a funkce myokardu.

Podpora metabolického a funkčního zotavení s metabolickou podporou představuje nový koncept v léčbě srdečního selhání po akutní ischemii. Experimenty na zvířatech naznačují, že glutamát zvyšuje toleranci myokardu vůči ischemii a že glutamát podporuje postischemické zotavení. Intravenózní glutamát zlepšil metabolické a hemodynamické zotavení u lidí brzy po CABG. Časné klinické zkušenosti s intravenózní metabolickou podporou ukázaly, že potřeba inotropů by mohla být podstatně snížena, zatímco klinické výsledky, pokud jde o pooperační mortalitu, pooperační renální dysfunkci a dlouhodobé přežití, byly ve srovnání s literaturou příznivé. Tato povzbudivá zkušenost přispěla k zahájení první studie GLUTAMICS.

První studie GLUTAMICS zkoumala, zda intravenózní infuze glutamátu podaná ve spojení s operací akutního koronárního syndromu může zabránit poškození myokardu, pooperačnímu srdečnímu selhání a snížit mortalitu. Studie byla negativní s ohledem na primární cílový ukazatel, kterým byla pooperační mortalita, perioperační infarkt myokardu a selhání levé komory při odstavení z kardiopulmonálního bypassu.

Studie však zahrnovala vysoký podíl pacientů s nízkým rizikem. Kromě toho návrh primárního cílového parametru trpěl liberálním preventivním používáním inotropů u pacientů, u nichž se očekávalo, že budou mít problémy s odstavením. Na schůzích výboru pro klinické sledování se ukázalo, že preemptivní použití inotropů zabránilo odhalení problémů s odvykáním u pacientů, u kterých se později vyvinulo těžké srdeční selhání. Sekundární cílový bod těžké oběhové selhání rozlišoval mírné krátkodobé srdeční selhání při odstavení z kardiopulmonálního bypassu od klinicky významného srdečního selhání vyžadujícího podstatnou oběhovou podporu a vedlo k prodlouženému pobytu na JIP nebo smrti. U pacientů léčených glutamátem bylo relativní riziko rozvoje těžkého oběhového selhání sníženo o více než 50 % ve většině rizikových skupin podstupujících izolovanou CABG.

První studie GLUTAMICS také zahrnovala podstudii sestávající ze zaslepeného hodnocení NT-proBNP jako markeru pooperačního srdečního selhání.

Vzhledem k nedostatku obecně uznávaných kritérií pro pooperační srdeční selhání je hodnocení léčby obtížné. V důsledku toho jsou srovnávací studie o různých strategiích léčby srdečního selhání po kardiochirurgickém výkonu řídké vzhledem k rozsahu problému.

Natriuretické peptidy byly rozsáhle studovány v kardiologii. U pacientů s chronickým srdečním selháním jsou výrazně zvýšené hladiny BNP a NT-pro BNP spojeny se špatnou prognózou. Odpověď natriuretických peptidů na léčbu srdečního selhání má významné prognostické důsledky a non-respondéři mají špatnou prognózu.

V kardiochirurgii bylo zvýšení NT-proBNP výraznější u pacientů vyžadujících inotropní podání. Vysoké pooperační hladiny BNP a NT-proBNP byly spojeny s horšími výsledky, a to jak v krátkodobém, tak v dlouhodobém horizontu.

První studie GLUTAMICS umožnila zaslepené prospektivní hodnocení NT-proBNP komisí pro klinické koncové body, která se opírala o přísná předem specifikovaná kritéria s ohledem na pooperační srdeční selhání. Údaje, které mají být publikovány, ukazují, že pooperační hladiny NT-proBNP (den 1 a den 3) byly silnými prediktory pro těžké srdeční selhání spojené s prodlouženým pobytem na JIP nebo úmrtím. To znamená, že pooperační NT-proBNP by mohl sloužit jako měřítko pro hodnocení účinnosti léčby a preventivních strategií pooperačního srdečního selhání. Přestože jde o zástupný marker pro pooperační srdeční selhání, poskytuje výhodu standardizované a objektivní analýzy, díky níž je studie reprodukovatelná.

CÍL

Cílem je potvrdit zjištění v podskupinách z první studie GLUTAMICS, že intravenózní infuze glutamátu snižuje riziko pooperačního srdečního selhání u středně až vysoce rizikových pacientů podstupujících operaci koronárních tepen tím, že pooperačně vykazuje snížený nárůst NT-proBNP.

PACIENTŮ

Pacienti přijatí k operaci bypassu koronární tepny s onemocněním alespoň dvou cév nebo stenózou levé hlavní cévy se souběžným výkonem nebo bez něj, u nichž je předoperačně považováno za středně vysoké až vysoké chirurgické riziko s ohledem na pooperační srdeční selhání.

Po informovaném písemném souhlasu je plánováno zařazení 310 pacientů.

Kritéria vyloučení: pacienti s nejednoznačnými potravinovými alergiemi, které vyvolávají dušnost, bolest hlavy nebo návaly horka; pacienti > 85 let, předchozí kardiochirurgický výkon, pacienti, kteří jsou v tak špatném stavu, že nemohou být požádáni o účast, pacienti, kteří z jazykových nebo jiných důvodů nejsou schopni poskytnout informovaný souhlas, těžké selhání ledvin s předoperační dialýzou nebo vypočtená GFR <30 ml / min, pacienti vyžadující inotropní léky nebo mechanickou oběhovou podporu (intraaortální balónková pumpa) kvůli oběhovému selhání ještě před zařazením do studie, pacienti, kteří podstoupili operaci bez přístroje srdce-plíce (off-pump), pacienti, kteří podstoupili souběžně Maze-procedura nebo operace vzestupné aorty.

STUDOVAT DESIGN

GLUTAMICS II je prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie zahájená zkoušejícím s paralelním přiřazením ke glutamátu nebo placebu (fyziologický roztok). Studie je externě randomizována a randomizace je stratifikována pro pacienty podstupující izolovanou CABG a pro pacienty s CABG se souběžným výkonem.

ZÁSAH

Pacienti jsou náhodně rozděleni do zaslepené intravenózní infuze 0,125M roztoku kyseliny L-glutamové nebo fyziologického roztoku rychlostí 1,65 ml/kg a hodinu počínaje nebo až 20 minut před uvolněním zkřížené svorky aorty. V infuzi se pokračuje dvě hodiny po uvolnění aorty, poté se podá dalších 50 ml poloviční rychlostí infuze.

PRIMÁRNÍ KONCOVÝ BOD

Primárním cílem je pooperační zvýšení NT-proBNP ode dne před operací do třetího pooperačního dne.

SEKUNDÁRNÍ KONCOVÉ BODY

Sekundárními cílovými parametry jsou absolutní pooperační plazmatické hladiny NT-proBNP 1. a 3. den.

BEZPEČNOSTNÍ PROMĚNNÉ

Pooperační mortalita (30 dní + nemocnice), cévní mozková příhoda do 24 hodin a SUSAR

VELIKOST VZORKU

Velikost vzorku je založena na dostupných výsledcích z první studie GLUTAMICS. V této studii bylo pozorováno následující zvýšení NT-proBNP od předoperační hodnoty do třetího pooperačního dne (průměr ± SD) u pacientů s LVEF ≤ 0,30 nebo EuroSCORE II ≥ 3,0 podstupujících operaci koronární arterie s nebo bez souběžného výkonu.

Glutamát (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

Hodnocení velikosti vzorku externí statistickou expertizou (80% síla, 5% úroveň rizika; oboustranný test) naznačuje 141 pacientů v každé skupině. K zohlednění neúspěšného odběru vzorků a dalších ztrát plánujeme celkem 310 pacientů.

PRŮBĚŽNÁ ANALÝZA

Průběžná analýza bude provedena externím nezávislým statistikem po 160 pacientech s adaptivním designem, jak bylo podrobně oznámeno Švédské agentuře pro léčivé přípravky.

Aktualizace 30. srpna 2020: Průběžná analýza v prosinci 2017 podpořila původní hodnocení velikosti vzorku a cílem bylo oslovit 300 pacientů s kompletními údaji pro primární cílový bod. Původního cíle 280 pacientů s kompletními daty bylo dosaženo a studie se blíží 300, ale protože řešení studie vyprší 30. září 2020, bude to poslední datum pro zařazení pacientů do studie.

ETICKÉ ÚVAHY

Problém s použitím glutamátu spočívá v tom, že za určitých podmínek může působit jako excitotoxin a účastnit se událostí vedoucích k neurologickému poškození. Koncentrace glutamátu v mozkové tkáni jsou však více než padesátkrát vyšší než v krvi, zatímco použitá dávka zvyšuje hladiny v krvi pouze trojnásobně. Neurologické výsledky byly pečlivě sledovány, pokud byly v klinické praxi použity intravenózní infuze bez známek nežádoucích účinků. Měřením S-100B nebylo možné detekovat žádné známky subklinického neurologického poškození spojeného s intravenózní infuzí glutamátu a ve studii GLUTAMICS nebyly nalezeny žádné rozdíly v neurologickém výsledku nebo jiné nežádoucí účinky.

Po písemném informovaném souhlasu budou způsobilí pacienti zařazeni do studie. Studie bude provedena v souladu s Helsinskou deklarací lidských práv a je schválena Regionální radou pro etické hodnocení v Linköpingu (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Švédská agentura pro léčivé přípravky požaduje dohled a odslepení v případech cévní mozkové příhody ověřené CT do 24 hodin po operaci, úmrtnosti a podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce (SUSAR). Bude provedeno externí monitorování všech klíčových údajů, písemný informovaný souhlas a postupy odslepení.