Glutamaatti aineenvaihduntaan sepelvaltimokirurgiassa II (GLUTAMICSII)

Sydänkirurgian ja perioperatiivisen hoidon edistymisestä huolimatta leikkauksen jälkeinen sydämen vajaatoiminta on edelleen yleisin kuolinsyy ja elinten vajaatoiminta. Vaikka se tunnustetaankin suureksi ongelmaksi sydänkirurgiassa, leikkauksen jälkeisen sydämen vajaatoiminnan diagnosoimiseksi ei ole yleisesti hyväksyttyjä kriteerejä. Tämä puolestaan ​​voi selittää, miksi postoperatiivisen sydämen vajaatoiminnan hoito on huonosti dokumentoitu kliinisen lopputuloksen suhteen.

Iskemia ennen kardiopulmonaalista ohitusta on pääasiallinen sydäninfarktin syy CABG:n jälkeen. Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että iskemia ja kehittyvä sydäninfarkti muodostavat suuren osan potilaista, joilla on postoperatiivinen sydämen vajaatoiminta CABG:n jälkeen.

Leikkauksen jälkeisen sydämen vajaatoiminnan perinteinen hoito on terapeuttinen dilemma, sillä inotrooppiset lääkkeet eivät ainoastaan ​​pahenna iskemiaa ja lisää kehittyvän sydäninfarktin kokoa, vaan myös stimuloivat apoptoottisia prosesseja, joilla voi olla haitallisia pitkän aikavälin seurauksia.

Inotrooppien rooli sydänkirurgiassa on siksi kiistanalainen. Jotkut kirjoittajat väittävät, että inotrooppien vapaa käyttö ja tavoitteellinen hemodynaaminen hoito voivat parantaa tuloksia, kun taas toiset raportoivat, että inotrooppien vapaa käyttö liittyy lisääntyneeseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen.

Siksi ovat toivottavia vaihtoehtoisia toimenpiteitä, jotka voivat parantaa sydänlihaksen palautumista ja toimintaa aiheuttamatta lisärasitusta sydämelle.

Glutamaatti voi vaikuttaa lopputulokseen sydänlihasiskemian jälkeen kahdella eri biokemiallisella mekanismilla. Ensinnäkin glutamaatti parantaa sydänlihaksen toleranssia iskemialle helpottamalla anaerobista aineenvaihduntaa ja substraattitason fosforylaatiota iskemian aikana. Toinen mekanismi liittyy glutamaatin anapleroottiseen rooliin. Glutamaatilla on keskeinen rooli iskemian aikana menetettyjen Krebsin syklin välituotteiden täydentämisessä, mikä tehostaa sydänlihaksen oksidatiivisen aineenvaihdunnan ja toiminnan iskemian jälkeistä palautumista.

Metabolisen ja toiminnallisen palautumisen edistäminen metabolisella tuella on uusi konsepti akuutin iskemian jälkeisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Eläinkokeet viittaavat siihen, että glutamaatti lisää sydänlihaksen toleranssia iskemialle ja että glutamaatti edistää iskemian jälkeistä toipumista. Laskimonsisäinen glutamaatti paransi metabolista ja hemodynaamista palautumista ihmisillä varhain CABG:n jälkeen. Varhainen kliininen kokemus suonensisäisestä aineenvaihduntatuesta osoitti, että inotrooppien tarvetta voitiin vähentää merkittävästi, kun taas kliiniset tulokset leikkauksen jälkeisen kuolleisuuden, munuaisten vajaatoiminnan ja pitkäaikaisen eloonjäämisen osalta verrasivat suotuisasti kirjallisuuteen. Tämä rohkaiseva kokemus auttoi ensimmäisen GLUTAMICS-kokeen aloittamisessa.

Ensimmäisessä GLUTAMICS-tutkimuksessa selvitettiin, voisiko akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän leikkauksen yhteydessä annettu suonensisäinen glutamaatti-infuusio estää sydänvaurioita, leikkauksen jälkeistä sydämen vajaatoimintaa ja vähentää kuolleisuutta. Tutkimus oli negatiivinen ensisijaisen päätetapahtuman suhteen, joka koostui leikkauksen jälkeisestä kuolleisuudesta, perioperatiivisesta sydäninfarktista ja vasemman kammion vajaatoiminnasta vieroituksen yhteydessä kardiopulmonaalisesta ohitusleikkauksesta.

Tutkimukseen osallistui kuitenkin suuri osa matalariskisiä potilaita. Lisäksi ensisijaisen päätetapahtuman suunnittelu kärsi inotrooppien vapaasta ennaltaehkäisevästä käytöstä potilailla, joilla odotettiin olevan vieroitusongelmia. Kliinisissä päätepistekomitean kokouksissa kävi selväksi, että inotrooppien ennaltaehkäisevä käyttö esti vieroitusongelmien havaitsemisen potilailla, joille myöhemmin kehittyi vaikea sydämen vajaatoiminta. Toissijainen päätetapahtuma, vakava verenkierron vajaatoiminta, erotti lievän lyhytkestoisen sydämen vajaatoiminnan kardiopulmonaalisesta ohituksesta vieroitettuna kliinisesti merkittävästä sydämen vajaatoiminnasta, joka vaati huomattavaa verenkiertoa ja johti pitkittyneeseen teho-osastolla oleskeluun tai kuolemaan. Glutamaatilla hoidetuilla potilailla suhteellinen riski vakavan verenkierron vajaatoiminnan kehittymiseen pieneni yli 50 % useimmissa riskiryhmissä, joille tehtiin eristetty CABG.

Ensimmäinen GLUTAMICS-tutkimus sisälsi myös alatutkimuksen, joka koostui NT-proBNP:n sokkoarvioinnista leikkauksen jälkeisen sydämen vajaatoiminnan markkerina.

Koska leikkauksen jälkeiselle sydämen vajaatoiminnalle ei ole yleisesti hyväksyttyjä kriteerejä, hoidon arviointi on vaikeaa. Tästä syystä vertailevat tutkimukset sydämen vajaatoiminnan erilaisista hoitostrategioista sydänleikkauksen jälkeen ovat harvassa ongelman laajuuden vuoksi.

Natriureettisia peptidejä on tutkittu laajasti kardiologiassa. Potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta, huomattavasti kohonneet BNP- ja NT-pro BNP-tasot liittyvät huonoon ennusteeseen. Natriureettisten peptidien vasteella sydämen vajaatoiminnan hoitoon on merkittäviä prognostisia vaikutuksia, ja vastetta jättäneillä on huono ennuste.

Sydänkirurgiassa NT-proBNP:n nousu oli selvempää potilailla, jotka tarvitsivat inotrooppisia lääkkeitä. Korkeat postoperatiiviset BNP- ja NT-proBNP-tasot liittyivät huonompaan lopputulokseen sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä.

Ensimmäinen GLUTAMICS-tutkimus mahdollisti NT-proBNP:n sokkoutetun prospektiivisen arvioinnin kliinisen päätepistekomitean toimesta, joka nojautui tiukoille ennalta määriteltyihin kriteereihin liittyen leikkauksen jälkeiseen sydämen vajaatoimintaan. Julkaisevat tiedot osoittavat, että leikkauksen jälkeiset NT-proBNP-tasot (päivä 1 ja päivä 3) olivat voimakkaita ennustajia vakavalle sydämen vajaatoiminnalle, joka liittyi pitkittyneeseen tehohoitoon tai kuolemaan. Tämä tarkoittaa, että postoperatiivinen NT-proBNP voisi toimia toimenpiteenä hoidon tehokkuuden ja ennaltaehkäisevien strategioiden arvioimiseksi leikkauksen jälkeisessä sydämen vajaatoiminnassa. Vaikka se on postoperatiivisen sydämen vajaatoiminnan korvikemarkkeri, se tarjoaa standardoidun ja objektiivisen analyysin etuna, mikä tekee tutkimuksesta toistettavan.

AIM

Tavoitteena on vahvistaa ensimmäisen GLUTAMICS-tutkimuksen alaryhmissä saadut havainnot, joiden mukaan suonensisäinen glutamaatti-infuusio vähentää leikkauksen jälkeisen sydämen vajaatoiminnan riskiä keskivaikean tai suuren riskin potilailla, joille tehdään sepelvaltimoleikkaus osoittamalla NT-proBNP:n vähentynyttä nousua leikkauksen jälkeen.

POTILAAT

Potilaat, jotka hyväksyttiin sepelvaltimon ohitusleikkaukseen vähintään kahden verisuonen sairauden tai vasemman pääahtauman yhteydessä joko samanaikaisen toimenpiteen kanssa tai ilman sitä, joiden katsotaan olevan kohtalainen tai korkea leikkausriski ennen leikkausta leikkauksen jälkeisen sydämen vajaatoiminnan osalta.

Mukaan suunnitellaan 310 potilasta tietoisen kirjallisen suostumuksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit: potilaat, joilla on epäselviä ruoka-aineallergioita, jotka aiheuttavat hengenahdistusta, päänsärkyä tai punoitusta; yli 85-vuotiaat potilaat, aikaisempi sydänleikkaus, potilaat, jotka ovat niin huonossa kunnossa, että heitä ei voida pyytää osallistumaan, potilaat, jotka eivät kielellisistä tai muista syistä pysty antamaan tietoista suostumusta, vaikea munuaisten vajaatoiminta ennen leikkausta dialyysillä tai laskettu GFR <30 ml / min, potilaat, jotka tarvitsevat inotrooppisia lääkkeitä tai mekaanista verenkiertotukea (aortansisäinen ilmapallopumppu) verenkierron vajaatoiminnan vuoksi jo ennen tutkimukseen osallistumistaan, potilaat, joille tehdään leikkaus ilman sydän-keuhkokonetta (off-pump), potilaat, joille tehdään samanaikainen Nousevan aortan sokkelomenetelmä tai leikkaus.

OPINTUSUUNNITTELU

GLUTAMICS II on tutkijan aloittama prospektiivinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa rinnakkainen määritys glutamaattiin tai lumelääkkeeseen (suolaliuos). Tutkimus on ulkoisesti satunnaistettu, ja satunnaistaminen on jaettu potilaille, joille tehdään eristetyt sepelvaltimotaudit, ja potilaille, joilla on CABG samanaikaisen toimenpiteen yhteydessä.

TOIMINTA

Potilaat jaetaan satunnaisesti sokkoutetussa suonensisäisessä 0,125 M L-glutamiinihappoliuoksen tai suolaliuoksen infuusiossa nopeudella 1,65 ml/kg ja tunti alkaen tai enintään 20 minuuttia ennen aortan ristipuristimen vapautumista. Infuusiota jatketaan kaksi tuntia aortan sulkemisen jälkeen, minkä jälkeen annetaan vielä 50 ml puolitetulla infuusionopeudella.

ENSISIJAINEN PÄÄTEPISTE

Ensisijainen päätetapahtuma on NT-proBNP:n jälkeinen nousu leikkausta edeltävästä päivästä kolmanteen leikkauksen jälkeiseen päivään.

TOISIJAISET PÄÄTEPISTEET

Toissijaiset päätetapahtumat ovat NT-proBNP:n absoluuttiset postoperatiiviset plasmapitoisuudet päivänä 1 ja päivänä 3.

TURVALLISUUSMUUTTUJAT

Leikkauksen jälkeinen kuolleisuus (30 päivää + sairaalat), aivohalvaus 24 tunnin sisällä ja epäilyttävät vakavat haittavaikutukset

OTOSKOKO

Otoskoko perustuu ensimmäisen GLUTAMICS-tutkimuksen saatavilla oleviin tuloksiin. Tässä tutkimuksessa havaittiin seuraava NT-proBNP:n nousu preoperatiivisesta arvosta kolmanteen leikkauksen jälkeiseen päivään (keskiarvo ± SD) potilailla, joiden LVEF oli ≤ 0,30 tai EuroSCORE II ≥ 3,0 ja joille tehtiin sepelvaltimoleikkaus joko samanaikaisen toimenpiteen kanssa tai ilman sitä.

Glutamaatti (n = 71): 5261 ± 4409

Plasebo (n=62): 7112 ± 6454

Ulkopuolisen tilastoasiantuntijan tekemä otoskoon arviointi (80 % teho, 5 % riskitaso; kaksipuolinen testi) ehdottaa 141 potilasta kussakin ryhmässä. Epäonnistuneet näytteenotto- ja muut menetykset huomioon ottaen suunnittelemme yhteensä 310 potilasta.

VÄLIANALYYSI

Ulkopuolinen riippumaton tilastotieteilijä suorittaa välianalyysin 160 potilaan jälkeen adaptiivisella suunnittelulla, kuten Ruotsin lääkevirastolle on raportoitu yksityiskohtaisesti.

Päivitys 30. elokuuta 2020: Välianalyysi joulukuussa 2017 tuki alkuperäistä otoskoon arviointia, ja tavoitteena oli tavoittaa 300 potilasta, joilla on täydelliset tiedot ensisijaisesta päätetapahtumasta. Alkuperäinen tavoite 280 potilaasta täydellisillä tiedoilla on saavutettu ja tutkimus lähestyy 300:aa, mutta koska tutkimusratkaisut vanhenevat 30.9.2020, tämä on viimeinen päivämäärä potilaiden osallistumiselle tutkimukseen.

EETTISET NÄKÖKOHDAT

Glutamaatin käytössä on huolenaihe, että se voi toimia eksitotoksiinina tietyissä olosuhteissa ja osallistua tapahtumiin, jotka johtavat neurologisiin vaurioihin. Glutamaatin pitoisuudet aivokudoksessa ovat kuitenkin yli viisikymmentä kertaa korkeammat kuin veressä, kun taas käytetty annostus vain nostaa veren pitoisuudet kolminkertaiseksi. Neurologisia tuloksia on seurattu huolellisesti, kun suonensisäisiä infuusioita on käytetty kliinisessä käytännössä ilman näyttöä haittavaikutuksista. S-100B-mittauksilla ei voitu havaita näyttöä suonensisäiseen glutamaattiinfuusioon liittyvästä subkliinisestä neurologisesta vauriosta, eikä GLUTAMICS-tutkimuksessa havaittu eroja neurologisissa lopputuloksissa tai muissa haittatapahtumissa.

Kirjallisen tietoisen suostumuksen jälkeen kelpoiset potilaat otetaan mukaan tutkimukseen. Tutkimus suoritetaan Helsingin ihmisoikeuksien julistuksen mukaisesti ja sen on hyväksynyt Linköpingin alueellinen eettinen arviointilautakunta (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Ruotsin lääkevirasto pyytää valvontaa ja sokeuden poistamista tapauksissa, joissa TT-varmennettu aivohalvaus 24 tunnin sisällä leikkauksesta, kuolleisuus ja epäiltyjä odottamattomia vakavia haittavaikutuksia (SUSAR). Kaikkien keskeisten tietojen ulkoinen seuranta, kirjallinen tietoinen suostumus ja sokeutta poistavat menettelyt suoritetaan.