Glutamaat voor metabole interventie bij coronaire chirurgie II (GLUTAMICSII)

Ondanks de vooruitgang in hartchirurgie en perioperatieve behandeling blijft postoperatief hartfalen de belangrijkste doodsoorzaak en orgaanfalen. Hoewel erkend als een groot probleem bij hartchirurgie, zijn er geen algemeen aanvaarde criteria voor de diagnose van postoperatief hartfalen. Dit zou op zijn beurt kunnen verklaren waarom de behandeling van postoperatief hartfalen slecht gedocumenteerd is met betrekking tot de klinische uitkomst.

Ischemie voorafgaand aan cardiopulmonale bypass is de belangrijkste oorzaak van myocardinfarct na CABG. Beschikbare gegevens tonen aan dat ischemie en zich ontwikkelend myocardinfarct verantwoordelijk zijn voor een groot deel van de patiënten met postoperatief hartfalen na CABG.

Conventionele behandeling van postoperatief hartfalen vormt een therapeutisch dilemma, aangezien inotrope geneesmiddelen niet alleen ischemie verergeren en de omvang van zich ontwikkelende hartinfarcten vergroten, maar ook apoptotische processen stimuleren die op de lange termijn nadelige gevolgen kunnen hebben.

De rol van inotropen bij hartchirurgie is daarom controversieel. Sommige auteurs beweren dat liberaal gebruik van inotropen en doelgerichte hemodynamische therapie de uitkomst kan verbeteren, terwijl anderen melden dat liberaal gebruik van inotropen gepaard gaat met verhoogde morbiditeit en mortaliteit.

Alternatieve maatregelen die het herstel en de functie van het myocard kunnen bevorderen zonder het hart verder te belasten, zijn daarom wenselijk.

Glutamaat kan de uitkomst na myocardischemie beïnvloeden door twee verschillende biochemische mechanismen. Ten eerste verbetert glutamaat de tolerantie van het myocard voor ischemie door een gemakkelijker anaëroob metabolisme en fosforylering op substraatniveau tijdens ischemie. Het tweede mechanisme houdt verband met de anaplerotische rol van glutamaat. Glutamaat speelt een sleutelrol bij het aanvullen van tussenproducten van de Krebs-cyclus die tijdens ischemie verloren zijn gegaan, wat het post-ischemische herstel van het oxidatieve metabolisme en de functie van het myocard verbetert.

Het bevorderen van metabolisch en functioneel herstel met metabole ondersteuning vertegenwoordigt een nieuw concept bij de behandeling van hartfalen na acute ischemie. Dierexperimenten suggereren dat glutamaat de myocardiale tolerantie voor ischemie verhoogt en dat glutamaat post-ischemisch herstel bevordert. Intraveneus glutamaat verbeterde het metabolische en hemodynamische herstel bij mensen vroeg na CABG. Vroege klinische ervaring met intraveneuze metabole ondersteuning toonde aan dat de behoefte aan inotropen aanzienlijk kon worden verminderd, terwijl de klinische resultaten met betrekking tot postoperatieve mortaliteit, postoperatieve nierdisfunctie en overleving op lange termijn gunstig afstaken bij de literatuur. Deze bemoedigende ervaring heeft bijgedragen aan de start van de eerste GLUTAMICS-studie.

In de eerste GLUTAMICS-studie werd onderzocht of intraveneuze glutamaatinfusie, gegeven in combinatie met een operatie voor acuut coronair syndroom, myocardletsel, postoperatief hartfalen en mortaliteit kon voorkomen. De studie was negatief met betrekking tot het primaire eindpunt, dat een samenstelling was van postoperatieve mortaliteit, perioperatief myocardinfarct en linkerventrikelfalen bij het ontwennen van cardiopulmonale bypass.

De studie omvatte echter een groot aantal patiënten met een laag risico. Bovendien leed het ontwerp van het primaire eindpunt onder het liberale preventieve gebruik van inotropen bij patiënten die naar verwachting ontwenningsproblemen zouden krijgen. Tijdens vergaderingen van de klinische eindpuntcommissie werd duidelijk dat preventief gebruik van inotropen de detectie van ontwenningsproblemen bij patiënten die later ernstig hartfalen ontwikkelden, verhinderde. Het secundaire eindpunt ernstig falen van de bloedsomloop onderscheidde licht kortdurend hartfalen bij ontwenning van de cardiopulmonale bypass van klinisch significant hartfalen dat substantiële ondersteuning van de bloedsomloop vereiste en leidde tot langdurig verblijf op de IC of overlijden. Bij de met glutamaat behandelde patiënten was het relatieve risico op het ontwikkelen van ernstig falen van de bloedsomloop met meer dan 50% verminderd in de meeste risicogroepen die geïsoleerde CABG ondergingen.

De eerste GLUTAMICS-studie omvatte ook een substudie bestaande uit een geblindeerde evaluatie van NT-proBNP als marker voor postoperatief hartfalen.

Door het ontbreken van algemeen aanvaarde criteria voor postoperatief hartfalen is de evaluatie van de behandeling moeilijk. Bijgevolg zijn vergelijkende studies over verschillende behandelstrategieën van hartfalen na hartchirurgie schaars gezien de omvang van het probleem.

Natriuretische peptiden zijn uitgebreid bestudeerd in de cardiologie. Bij patiënten met chronisch hartfalen zijn duidelijk verhoogde BNP- en NT-pro-BNP-waarden geassocieerd met een slechte prognose. De respons van natriuretische peptiden op de behandeling van hartfalen heeft significante prognostische implicaties, en non-responders hebben een slechte prognose.

Bij hartchirurgie was de toename van NT-proBNP meer uitgesproken bij patiënten die inotropen nodig hadden. Hoge postoperatieve niveaus van BNP en NT-proBNP waren geassocieerd met een slechter resultaat, zowel op korte als op lange termijn.

De eerste GLUTAMICS-studie maakte een geblindeerde prospectieve evaluatie van NT-proBNP mogelijk door een klinische eindpuntencommissie die zich baseerde op strikte vooraf gespecificeerde criteria met betrekking tot postoperatief hartfalen. Te publiceren gegevens tonen aan dat postoperatieve NT-proBNP-waarden (dag 1 en dag 3) sterke voorspellers waren voor ernstig hartfalen geassocieerd met langdurig verblijf op de IC of overlijden. Dit impliceert dat postoperatief NT-proBNP zou kunnen dienen als maat om de effectiviteit van behandeling en preventieve strategieën voor postoperatief hartfalen te beoordelen. Hoewel het een surrogaatmarker is voor postoperatief hartfalen, biedt het het voordeel van een gestandaardiseerde en objectieve analyse, waardoor het onderzoek reproduceerbaar is.

DOEL

Het doel is om bevindingen in subgroepen uit de eerste GLUTAMICS-studie te bevestigen dat intraveneuze glutamaatinfusie het risico op postoperatief hartfalen vermindert bij patiënten met een matig tot hoog risico die een coronaire hartoperatie ondergaan door postoperatief een verminderde toename van NT-proBNP te laten zien.

PATIËNTEN

Patiënten die zijn geaccepteerd voor een bypassoperatie van de kransslagader van ten minste twee vatenziekte of linker hoofdstenose met of zonder bijkomende procedure, worden preoperatief geacht een matig tot hoog chirurgisch risico te lopen met betrekking tot postoperatief hartfalen.

Het is de bedoeling dat 310 patiënten worden opgenomen na geïnformeerde schriftelijke toestemming.

Uitsluitingscriteria: patiënten met ambigue voedselallergieën die kortademigheid, hoofdpijn of blozen veroorzaken; patiënten> 85 jaar, eerdere hartoperaties, patiënten die in een dermate slechte toestand verkeren dat ze niet kunnen worden gevraagd om deel te nemen, patiënten die om taalkundige of andere redenen geen geïnformeerde toestemming kunnen geven, ernstig nierfalen met preoperatieve dialyse of berekende GFR <30 ml /min, patiënten die inotrope geneesmiddelen of mechanische ondersteuning van de bloedsomloop (intra-aortale ballonpomp) nodig hebben vanwege circulatiefalen zelfs voordat ze deelnamen aan het onderzoek, patiënten die een operatie ondergaan zonder de hart-longmachine (off-pump), patiënten die gelijktijdig Maze-procedure of operatie van opgaande aorta.

STUDIE ONTWERP

De GLUTAMICS II is een door de onderzoeker geïnitieerde prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie met parallelle toewijzing aan glutamaat of placebo (zoutoplossing). De studie is extern gerandomiseerd en de randomisatie is gestratificeerd voor patiënten die geïsoleerde CABG ondergaan en voor patiënten met CABG met gelijktijdige procedure.

INTERVENTIE

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan een geblindeerde intraveneuze infusie van 0,125 M L-glutaminezuuroplossing of zoutoplossing met een snelheid van 1,65 ml/kg en uur vanaf of tot 20 minuten vóór het loslaten van de aortakruisklem. Het infuus wordt twee uur voortgezet na het declameren van de aorta, waarna nog eens 50 ml wordt gegeven met een gehalveerde infuussnelheid.

PRIMAIRE EINDPUNT

Het primaire eindpunt is een postoperatieve toename van NT-proBNP vanaf de dag vóór de operatie tot de derde postoperatieve dag.

SECUNDAIRE EINDPUNTEN

Secundaire eindpunten zijn de absolute postoperatieve plasmaspiegels van NT-proBNP dag 1 en dag 3.

VEILIGHEIDSVARIABELEN

Postoperatieve sterfte (30 dagen + ziekenhuizen), beroerte binnen 24 uur en SUSAR's

STEEKPROEFGROOTTE

De steekproefomvang is gebaseerd op de beschikbare resultaten van de eerste GLUTAMICS-studie. In dat onderzoek werd de volgende toename van NT-proBNP vanaf de preoperatieve waarde tot de derde postoperatieve dag (gemiddelde ± SD) waargenomen bij patiënten met LVEF ≤ 0,30 of EuroSCORE II ≥ 3,0 die coronaire hartoperaties ondergingen met of zonder bijkomende ingreep.

Glutamaat (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

Beoordeling van de steekproefomvang door externe statistische expertise (80% vermogen, 5% risiconiveau; tweezijdige test) suggereert 141 patiënten in elke groep. Om rekening te houden met mislukte bemonstering en ander verlies plannen we in totaal 310 patiënten.

TUSSENTIJDSE ANALYSE

Tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd door een externe onafhankelijke statisticus na 160 patiënten met een adaptief ontwerp zoals in detail gerapporteerd aan het Swedish Medical Product Agency.

Update 30 augustus 2020: tussentijdse analyse in december 2017 ondersteunde de oorspronkelijke beoordeling van de steekproefomvang en het doel was om 300 patiënten te bereiken met volledige gegevens voor het primaire eindpunt. Het oorspronkelijke doel van 280 patiënten met volledige gegevens is bereikt en de studie nadert de 300, maar aangezien de onderzoeksoplossingen op 30 september 2020 aflopen, is dit de laatste datum voor opname van patiënten in de studie.

ETHISCHE OVERWEGINGEN

Een zorg bij het gebruik van glutamaat is dat het onder bepaalde omstandigheden kan werken als een excitotoxine en kan deelnemen aan gebeurtenissen die leiden tot neurologische schade. De concentraties van glutamaat in hersenweefsel zijn echter meer dan vijftig keer hoger dan in het bloed, terwijl de gebruikte dosering de bloedspiegels slechts driemaal verhoogt. De neurologische uitkomst is zorgvuldig gecontroleerd wanneer intraveneuze infusies in de klinische praktijk zijn gebruikt zonder bewijs van bijwerkingen. De S-100B-metingen konden geen bewijs van subklinisch neurologisch letsel geassocieerd met intraveneuze glutamaatinfusie detecteren en er werden geen verschillen in neurologische uitkomst of andere bijwerkingen gevonden in de GLUTAMICS-studie.

Na schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen in aanmerking komende patiënten in het onderzoek worden opgenomen. De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Helsinki Declaration of Human Rights en is goedgekeurd door de Regional Ethical Review Board in Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Het Swedish Medical Products Agency vraagt ​​om surveillance en ontblinding in gevallen van CT-geverifieerde beroerte binnen 24 uur na de operatie, overlijden en vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR). Externe monitoring van alle belangrijke gegevens, schriftelijke geïnformeerde toestemming en ontblindingsprocedures zullen worden uitgevoerd.