Glutamate pour intervention métabolique en chirurgie coronarienne II (GLUTAMICSII)

Malgré les progrès de la chirurgie cardiaque et de la prise en charge périopératoire, l'insuffisance cardiaque postopératoire reste la principale cause de décès et de défaillance d'organe. Bien que reconnu comme un problème majeur en chirurgie cardiaque, il n'existe pas de critères généralement acceptés pour le diagnostic de l'insuffisance cardiaque postopératoire. Cela pourrait à son tour expliquer pourquoi le traitement de l'insuffisance cardiaque postopératoire est mal documenté en ce qui concerne les résultats cliniques.

L'ischémie avant circulation extracorporelle est la principale cause d'infarctus du myocarde après PAC. Les données disponibles démontrent que l'ischémie et l'évolution de l'infarctus du myocarde représentent une grande proportion des patients atteints d'insuffisance cardiaque postopératoire après PAC.

Le traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque postopératoire présente un dilemme thérapeutique car les médicaments inotropes non seulement aggravent l'ischémie et augmentent la taille de l'infarctus du myocarde évolutif, mais stimulent également les processus apoptotiques qui peuvent avoir des conséquences néfastes à long terme.

Le rôle des inotropes en chirurgie cardiaque est donc controversé. Certains auteurs affirment que l'utilisation libérale d'inotropes et la thérapie hémodynamique ciblée peuvent améliorer les résultats, tandis que d'autres rapportent que l'utilisation libérale d'inotropes est associée à une morbidité et une mortalité accrues.

Des mesures alternatives qui peuvent améliorer la récupération et la fonction du myocarde sans exercer de pression supplémentaire sur le cœur sont donc souhaitables.

Le glutamate pourrait influencer les résultats après une ischémie myocardique par deux mécanismes biochimiques différents. Premièrement, le glutamate améliore la tolérance du myocarde à l'ischémie en facilitant le métabolisme anaérobie et la phosphorylation au niveau du substrat pendant l'ischémie. Le deuxième mécanisme est lié au rôle anaplérotique du glutamate. Le glutamate joue un rôle clé dans la reconstitution des intermédiaires du cycle de Krebs perdus pendant l'ischémie, ce qui améliore la récupération post-ischémique du métabolisme et de la fonction oxydative du myocarde.

La promotion de la récupération métabolique et fonctionnelle avec un soutien métabolique représente un nouveau concept dans le traitement de l'insuffisance cardiaque après une ischémie aiguë. Les expériences animales suggèrent que le glutamate augmente la tolérance du myocarde à l'ischémie et que le glutamate favorise la récupération post-ischémique. Le glutamate intraveineux a amélioré la récupération métabolique et hémodynamique chez l'homme peu de temps après un PAC. Les premières expériences cliniques avec un soutien métabolique intraveineux ont montré que le besoin d'inotropes pouvait être considérablement réduit, tandis que les résultats cliniques en termes de mortalité postopératoire, de dysfonctionnement rénal postopératoire et de survie à long terme se comparaient favorablement à la littérature. Cette expérience encourageante a contribué au lancement du premier essai GLUTAMICS.

Le premier essai GLUTAMICS a étudié si une perfusion intraveineuse de glutamate administrée en association avec une intervention chirurgicale pour le syndrome coronarien aigu pouvait prévenir les lésions myocardiques, l'insuffisance cardiaque postopératoire et réduire la mortalité. L'étude était négative sur le critère de jugement principal qui était un composite de la mortalité postopératoire, de l'infarctus du myocarde périopératoire et de l'insuffisance ventriculaire gauche au sevrage de la circulation extracorporelle.

Cependant, l'étude a inclus une forte proportion de patients à faible risque. De plus, la conception du critère d'évaluation principal a souffert de l'utilisation préemptive libérale d'inotropes chez les patients susceptibles d'avoir des problèmes de sevrage. Il est devenu évident lors des réunions du comité des paramètres cliniques que l'utilisation préemptive des inotropes empêchait la détection des problèmes de sevrage chez les patients qui développaient ultérieurement une insuffisance cardiaque sévère. Le critère secondaire d'insuffisance circulatoire sévère distinguait l'insuffisance cardiaque légère de courte durée au sevrage d'une circulation extracorporelle de l'insuffisance cardiaque cliniquement significative nécessitant une assistance circulatoire importante et entraînant un séjour prolongé en USI ou le décès. Chez les patients traités au glutamate, le risque relatif de développer une insuffisance circulatoire sévère a été réduit de plus de 50 % dans la plupart des groupes à risque subissant un PAC isolé.

Le premier essai GLUTAMICS comprenait également une sous-étude consistant en une évaluation en aveugle du NT-proBNP comme marqueur de l'insuffisance cardiaque postopératoire.

En raison de l'absence de critères généralement acceptés pour l'insuffisance cardiaque postopératoire, l'évaluation du traitement est difficile. Par conséquent, les études comparatives sur les différentes stratégies de traitement de l'insuffisance cardiaque après chirurgie cardiaque sont rares compte tenu de l'ampleur du problème.

Les peptides natriurétiques ont été largement étudiés en cardiologie. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, une augmentation marquée des taux de BNP et de NT-pro BNP est associée à un mauvais pronostic. La réponse des peptides natriurétiques au traitement de l'insuffisance cardiaque a des implications pronostiques significatives, et les non-répondeurs ont un mauvais pronostic.

En chirurgie cardiaque, l'augmentation du NT-proBNP était plus prononcée chez les patients nécessitant des inotropes. Des taux postopératoires élevés de BNP et de NT-proBNP étaient associés à de moins bons résultats, à la fois à court et à long terme.

Le premier essai GLUTAMICS a permis une évaluation prospective en aveugle du NT-proBNP par un comité d'évaluation clinique reposant sur des critères stricts prédéfinis concernant l'insuffisance cardiaque postopératoire. Les données à publier démontrent que les niveaux postopératoires de NT-proBNP (jour 1 et jour 3) étaient de bons prédicteurs d'insuffisance cardiaque sévère associée à un séjour prolongé en USI ou au décès. Cela implique que le NT-proBNP postopératoire pourrait servir de mesure pour évaluer l'efficacité du traitement et des stratégies de prévention de l'insuffisance cardiaque postopératoire. Même s'il s'agit d'un marqueur de substitution de l'insuffisance cardiaque postopératoire, il offre l'avantage d'une analyse standardisée et objective, ce qui rend l'étude reproductible.

AVOIR POUR BUT

L'objectif est de confirmer les résultats des sous-groupes du premier essai GLUTAMICS selon lesquels la perfusion intraveineuse de glutamate réduit le risque d'insuffisance cardiaque postopératoire chez les patients à risque modéré à élevé subissant une chirurgie coronarienne en montrant une augmentation réduite du NT-proBNP après l'opération.

LES PATIENTS

Patients acceptés pour un pontage aorto-coronarien d'au moins deux maladies vasculaires ou une sténose principale gauche avec ou sans procédure concomitante considérées comme à risque chirurgical modéré à élevé en préopératoire en ce qui concerne l'insuffisance cardiaque postopératoire.

Il est prévu d'inclure 310 patients après consentement écrit éclairé.

Critères d'exclusion : patients souffrant d'allergies alimentaires ambiguës provoquant un essoufflement, des maux de tête ou des bouffées vasomotrices ; patients > 85 ans, chirurgie cardiaque antérieure, patients en si mauvais état qu'on ne peut pas leur demander de participer, patients qui, pour des raisons linguistiques ou autres, ne sont pas en mesure de fournir un consentement éclairé, insuffisance rénale sévère avec dialyse préopératoire ou DFG calculé < 30 mL / min, les patients nécessitant des médicaments inotropes ou une assistance circulatoire mécanique (pompe à ballonnet intra-aortique) en raison d'une insuffisance circulatoire avant même leur inscription à l'étude, les patients qui subissent une intervention chirurgicale sans la machine cœur-poumon (hors pompe), les patients qui subissent une Labyrinthe-procédure ou chirurgie de l'aorte ascendante.

ÉTUDIER LE DESIGN

Le GLUTAMICS II est un essai prospectif, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle initié par un chercheur avec une affectation parallèle au glutamate ou au placebo (solution saline). L'essai est randomisé en externe et la randomisation est stratifiée pour les patients subissant un PAC isolé et pour ceux ayant un PAC avec procédure concomitante.

INTERVENTION

Les patients sont répartis au hasard pour une perfusion intraveineuse en aveugle d'une solution d'acide L-glutamique 0,125 M ou d'une solution saline à un débit de 1,65 ml/kg et une heure commençant à ou jusqu'à 20 minutes avant la libération du clampage aortique. La perfusion est poursuivie pendant deux heures après le déclampage de l'aorte, après quoi 50 ml supplémentaires sont administrés à un débit de perfusion réduit de moitié.

POINT FINAL PRIMAIRE

Le critère de jugement principal est une augmentation postopératoire du NT-proBNP entre la veille de l'intervention et le troisième jour postopératoire.

CRITÈRES SECONDAIRES

Les critères secondaires sont les taux plasmatiques postopératoires absolus de NT-proBNP à J1 et J3.

VARIABLES DE SÉCURITÉ

Mortalité postopératoire (30 jours + hôpitaux), AVC dans les 24 heures et SUSAR

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON

La taille de l'échantillon est basée sur les résultats disponibles de la première étude GLUTAMICS. Dans cette étude, l'augmentation suivante du NT-proBNP de la valeur préopératoire au troisième jour postopératoire (moyenne ± ET) a été observée chez les patients avec une FEVG ≤ 0,30 ou EuroSCORE II ≥ 3,0 subissant une chirurgie coronarienne avec ou sans procédure concomitante.

Glutamate (n=71) : 5261 ± 4409

Placebo (n=62) : 7112 ± 6454

L'évaluation de la taille de l'échantillon par une expertise statistique externe (80 % de puissance, 5 % de niveau de risque ; test bilatéral) suggère 141 patients dans chaque groupe. Pour tenir compte des échecs d'échantillonnage et d'autres pertes, nous prévoyons un total de 310 patients.

ANALYSE INTERMÉDIAIRE

Une analyse intermédiaire sera effectuée par un statisticien indépendant externe après 160 patients selon une conception adaptative, comme indiqué en détail à l'Agence suédoise des produits médicaux.

Mise à jour du 30 août 2020 : L'analyse intermédiaire de décembre 2017 a soutenu l'évaluation initiale de la taille de l'échantillon et l'objectif était d'atteindre 300 patients avec des données complètes pour le critère d'évaluation principal. L'objectif initial de 280 patients avec des données complètes a été atteint et l'étude approche les 300, mais comme les solutions de l'étude expireront le 30 septembre 2020, ce sera la dernière date d'inclusion des patients dans l'essai.

CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

Une préoccupation liée à l'utilisation du glutamate est qu'il peut agir comme une excitotoxine dans certaines conditions et participer à des événements entraînant des dommages neurologiques. Cependant, les concentrations de glutamate dans les tissus cérébraux sont plus de cinquante fois plus élevées que dans le sang, alors que la dose utilisée ne fait que tripler les taux sanguins. Les résultats neurologiques ont été soigneusement surveillés lorsque des perfusions intraveineuses ont été utilisées dans la pratique clinique sans preuve d'effets indésirables. Aucune preuve de lésion neurologique subclinique associée à la perfusion intraveineuse de glutamate n'a pu être détectée par les mesures du S-100B et aucune différence dans les résultats neurologiques ou d'autres événements indésirables n'a été trouvée dans l'essai GLUTAMICS.

Après consentement éclairé écrit, les patients éligibles seront inclus dans l'étude. L'étude sera réalisée conformément à la Déclaration des droits de l'homme d'Helsinki et est approuvée par le Comité régional d'examen éthique de Linköping (Dnr 2011/498-31 ; Dnr 2015/333-32).

L'Agence suédoise des produits médicaux demande la surveillance et la levée de l'aveugle en cas d'AVC vérifié par TDM dans les 24 heures suivant la chirurgie, de mortalité et de suspicion d'effets indésirables graves inattendus (SUSAR). Un contrôle externe de toutes les données clés, un consentement éclairé écrit et des procédures de levée de l'aveugle seront effectués.