Глутамат для метаболического вмешательства в коронарной хирургии II (GLUTAMICSII)

Несмотря на прогресс в кардиохирургии и периоперационном ведении, послеоперационная сердечная недостаточность остается ведущей причиной смерти и органной недостаточности. Несмотря на признание серьезной проблемы в кардиохирургии, общепринятых критериев для диагностики послеоперационной сердечной недостаточности не существует. Это, в свою очередь, может объяснить, почему лечение послеоперационной сердечной недостаточности плохо документировано в отношении клинических результатов.

Ишемия до искусственного кровообращения является основной причиной инфаркта миокарда после АКШ. Имеющиеся данные показывают, что ишемия и развивающийся инфаркт миокарда составляют большую часть пациентов с послеоперационной сердечной недостаточностью после КШ.

Традиционное лечение послеоперационной сердечной недостаточности представляет терапевтическую дилемму, поскольку инотропные препараты не только усугубляют ишемию и увеличивают размер развивающегося инфаркта миокарда, но и стимулируют апоптотические процессы, которые могут иметь неблагоприятные отдаленные последствия.

Таким образом, роль инотропов в кардиохирургии является спорной. Некоторые авторы утверждают, что обильное использование инотропов и целенаправленная гемодинамическая терапия могут улучшить исход, в то время как другие сообщают, что обильное использование инотропов связано с повышенной заболеваемостью и смертностью.

Поэтому желательны альтернативные меры, которые могут улучшить восстановление и функцию миокарда без дополнительной нагрузки на сердце.

Глутамат может влиять на исход после ишемии миокарда посредством двух различных биохимических механизмов. Во-первых, глутамат улучшает толерантность миокарда к ишемии за счет облегчения анаэробного метаболизма и фосфорилирования на уровне субстрата во время ишемии. Второй механизм связан с анаплеротической ролью глутамата. Глутамат играет ключевую роль в восполнении промежуточных продуктов цикла Кребса, потерянных во время ишемии, что способствует постишемическому восстановлению окислительного метаболизма и функции миокарда.

Содействие метаболическому и функциональному восстановлению с метаболической поддержкой представляет собой новую концепцию лечения сердечной недостаточности после острой ишемии. Эксперименты на животных показывают, что глутамат повышает толерантность миокарда к ишемии и способствует постишемическому восстановлению. Внутривенное введение глутамата улучшило метаболическое и гемодинамическое восстановление у людей сразу после АКШ. Ранний клинический опыт внутривенной метаболической поддержки показал, что потребность в инотропных препаратах может быть существенно снижена, в то время как клинические исходы в отношении послеоперационной смертности, послеоперационной почечной дисфункции и долгосрочной выживаемости благоприятны по сравнению с литературными данными. Этот обнадеживающий опыт способствовал началу первого испытания GLUTAMICS.

В первом исследовании GLUTAMICS изучалось, может ли внутривенная инфузия глутамата, проводимая в сочетании с операцией по поводу острого коронарного синдрома, предотвратить повреждение миокарда, послеоперационную сердечную недостаточность и снизить смертность. Исследование было отрицательным в отношении первичной конечной точки, которая представляла собой совокупность послеоперационной летальности, периоперационного инфаркта миокарда и левожелудочковой недостаточности при отлучении от искусственного кровообращения.

Однако в исследование была включена высокая доля пациентов с низким риском. Кроме того, дизайн первичной конечной точки страдал от либерального упреждающего использования инотропов у пациентов, у которых, как ожидается, возникнут проблемы с отлучением. На заседаниях комитета по клиническим конечным точкам стало очевидно, что превентивное использование инотропов предотвращает выявление проблем с отлучением от груди у пациентов, у которых позже развилась тяжелая сердечная недостаточность. Вторичная конечная точка — тяжелая недостаточность кровообращения — отличала легкую кратковременную сердечную недостаточность при отлучении от искусственного кровообращения от клинически значимой сердечной недостаточности, требующей существенной поддержки кровообращения и приводящей к длительному пребыванию в отделении интенсивной терапии или смерти. У пациентов, получавших глутамат, относительный риск развития тяжелой недостаточности кровообращения был снижен более чем на 50% в большинстве групп риска, подвергавшихся изолированному АКШ.

Первое исследование GLUTAMICS также включало вспомогательное исследование, состоящее из слепой оценки NT-proBNP как маркера послеоперационной сердечной недостаточности.

Из-за отсутствия общепринятых критериев послеоперационной сердечной недостаточности оценка лечения затруднена. Следовательно, сравнительные исследования различных стратегий лечения сердечной недостаточности после операции на сердце немногочисленны, учитывая масштабы проблемы.

Натрийуретические пептиды широко изучались в кардиологии. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью заметное повышение уровней BNP и NT-pro BNP связано с неблагоприятным прогнозом. Реакция натрийуретических пептидов на лечение сердечной недостаточности имеет важное прогностическое значение, а у пациентов, не ответивших на лечение, прогноз плохой.

В кардиохирургии увеличение NT-proBNP было более выраженным у пациентов, нуждающихся в инотропах. Высокие послеоперационные уровни BNP и NT-proBNP были связаны с худшим исходом как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Первое исследование GLUTAMICS позволило провести слепую проспективную оценку NT-proBNP комитетом по клиническим конечным точкам, опираясь на строгие заранее определенные критерии в отношении послеоперационной сердечной недостаточности. Данные, которые будут опубликованы, демонстрируют, что послеоперационные уровни NT-proBNP (день 1 и день 3) были сильными предикторами тяжелой сердечной недостаточности, связанной с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии или смертью. Это означает, что послеоперационный NT-proBNP может служить мерой для оценки эффективности лечения и стратегий профилактики послеоперационной сердечной недостаточности. Несмотря на то, что он является суррогатным маркером послеоперационной сердечной недостаточности, он обеспечивает преимущество стандартизированного и объективного анализа, что делает исследование воспроизводимым.

ЦЕЛЬ

Цель состоит в том, чтобы подтвердить выводы в подгруппах из первого исследования GLUTAMICS о том, что внутривенное вливание глутамата снижает риск послеоперационной сердечной недостаточности у пациентов с умеренным и высоким риском, перенесших операцию на коронарных артериях, путем демонстрации уменьшенного увеличения NT-proBNP после операции.

ПАЦИЕНТЫ

Пациенты, допущенные к операции аортокоронарного шунтирования по крайней мере с поражением двух сосудов или стенозом левой главной артерии с сопутствующей процедурой или без нее, относились к предоперационному хирургическому риску от умеренного до высокого в отношении послеоперационной сердечной недостаточности.

310 пациентов планируется включить после информированного письменного согласия.

Критерии исключения: пациенты с неоднозначной пищевой аллергией, вызывающей одышку, головную боль или приливы крови к лицу; пациенты старше 85 лет, перенесенные операции на сердце, пациенты в таком тяжелом состоянии, что их нельзя пригласить на участие, пациенты, которые по лингвистическим или другим причинам не могут дать информированное согласие, тяжелая почечная недостаточность с предоперационным диализом или расчетная СКФ <30 мл / мин, пациенты, нуждающиеся в инотропных препаратах или механической поддержке кровообращения (внутриаортальная баллонная контрпульсация) в связи с недостаточностью кровообращения еще до их включения в исследование, пациенты, перенесшие операцию без аппарата искусственного кровообращения (без искусственного кровообращения), пациенты, перенесшие сопутствующую Лабиринт-процедура или хирургия восходящей аорты.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

GLUTAMICS II — это проспективное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, инициированное исследователем, с параллельным назначением глутамата или плацебо (физиологический раствор). Исследование является внешним рандомизированным, и рандомизация стратифицирована для пациентов, перенесших изолированное АКШ, и для пациентов, которым АКШ с сопутствующей процедурой.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Пациентов случайным образом распределяют для слепой внутривенной инфузии 0,125 М раствора L-глутаминовой кислоты или физиологического раствора со скоростью 1,65 мл/кг и в течение часа, начиная с или за 20 минут до снятия поперечного зажима аорты. Инфузию продолжают в течение двух часов после рассечения аорты, после чего вводят дополнительные 50 мл с уменьшенной вдвое скоростью инфузии.

ОСНОВНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА

Первичной конечной точкой является послеоперационное увеличение NT-proBNP со дня до операции до третьего дня после операции.

ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Вторичными конечными точками являются абсолютные послеоперационные уровни NT-proBNP в плазме в 1-й и 3-й день.

ПЕРЕМЕННЫЕ БЕЗОПАСНОСТИ

Послеоперационная смертность (30 дней + госпитализация), инсульт в течение 24 часов и SUSAR

РАЗМЕР ОБРАЗЦА

Размер выборки основан на доступных результатах первого исследования GLUTAMICS. В этом исследовании у пациентов с ФВ ЛЖ ≤ 0,30 или EuroSCORE II ≥ 3,0, перенесших операцию на коронарных артериях с сопутствующей процедурой или без нее, наблюдалось последующее увеличение NT-proBNP от дооперационного значения до третьего дня после операции (среднее значение ± стандартное отклонение).

Глутамат (n=71): 5261 ± 4409

Плацебо (n=62): 7112 ± 6454

Оценка размера выборки с помощью внешней статистической экспертизы (мощность 80%, уровень риска 5%; двусторонний тест) предполагает наличие 141 пациента в каждой группе. Чтобы учесть неудачный отбор проб и другие потери, мы планируем в общей сложности 310 пациентов.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ

Промежуточный анализ будет выполнен внешним независимым статистиком после 160 пациентов с помощью адаптивного дизайна, о чем было подробно сообщено Шведскому агентству по продуктам медицинского назначения.

Обновление от 30 августа 2020 г.: Промежуточный анализ, проведенный в декабре 2017 г., подтвердил первоначальную оценку размера выборки, и была поставлена ​​цель охватить 300 пациентов полными данными для первичной конечной точки. Первоначальная цель 280 пациентов с полными данными была достигнута, и исследование приближается к 300, но, поскольку срок действия решений для исследования истекает 30 сентября 2020 года, это будет последняя дата включения пациентов в исследование.

ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Проблема с использованием глутамата заключается в том, что он может действовать как эксайтотоксин при определенных условиях и участвовать в событиях, ведущих к неврологическим повреждениям. Однако концентрация глутамата в тканях головного мозга более чем в пятьдесят раз выше, чем в крови, тогда как используемая доза повышает уровень в крови только в три раза. Неврологический исход тщательно контролировался, когда внутривенные инфузии использовались в клинической практике без признаков побочных эффектов. Никаких признаков субклинического неврологического повреждения, связанного с внутривенной инфузией глутамата, не было обнаружено с помощью измерений S-100B, и в исследовании GLUTAMICS не было обнаружено различий в неврологическом исходе или других нежелательных явлениях.

После письменного информированного согласия подходящие пациенты будут включены в исследование. Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией прав человека и одобрено Региональным советом по этике в Линчёпинге (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Шведское агентство медицинских изделий требует наблюдения и снятия ослепления в случаях инсульта, подтвержденного КТ, в течение 24 часов после операции, смертности и предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакциях (SUSAR). Будет проведен внешний мониторинг всех ключевых данных, письменное информированное согласие и процедуры раскрытия данных.