Glutammato per l'intervento metabolico in chirurgia coronarica II (GLUTAMICSII)

Nonostante i progressi della cardiochirurgia e della gestione perioperatoria, l'insufficienza cardiaca postoperatoria rimane la principale causa di morte e insufficienza d'organo. Sebbene sia riconosciuto come un grave problema in cardiochirurgia, non esistono criteri generalmente accettati per la diagnosi di scompenso cardiaco postoperatorio. Questo a sua volta potrebbe spiegare perché il trattamento per l'insufficienza cardiaca postoperatoria è scarsamente documentato per quanto riguarda l'esito clinico.

L'ischemia prima del bypass cardiopolmonare è la principale causa di infarto miocardico dopo CABG. I dati disponibili dimostrano che l'ischemia e l'evoluzione dell'infarto del miocardio rappresentano un'ampia percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca postoperatoria dopo CABG.

Il trattamento convenzionale dell'insufficienza cardiaca postoperatoria presenta un dilemma terapeutico poiché i farmaci inotropi non solo aggravano l'ischemia e aumentano le dimensioni dell'infarto miocardico in evoluzione, ma stimolano anche i processi apoptotici che possono avere conseguenze negative a lungo termine.

Il ruolo degli inotropi nella cardiochirurgia è quindi controverso. Alcuni autori affermano che l'uso liberale di inotropi e la terapia emodinamica mirata possono migliorare l'esito, mentre altri riferiscono che l'uso liberale di inotropi è associato a un aumento della morbilità e della mortalità.

Sono pertanto auspicabili misure alternative che possano migliorare il recupero e la funzione del miocardio senza sottoporre a ulteriore sforzo il cuore.

Il glutammato potrebbe influenzare l'esito dopo l'ischemia miocardica mediante due diversi meccanismi biochimici. In primo luogo, il glutammato migliora la tolleranza miocardica all'ischemia facilitando il metabolismo anaerobico e la fosforilazione a livello di substrato durante l'ischemia. Il secondo meccanismo è legato al ruolo anaplerotico del glutammato. Il glutammato svolge un ruolo chiave per il rifornimento degli intermedi del ciclo di Krebs persi durante l'ischemia, che migliora il recupero post-ischemico del metabolismo e della funzione ossidativa del miocardio.

Promuovere il recupero metabolico e funzionale con il supporto metabolico rappresenta un nuovo concetto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca dopo ischemia acuta. Gli esperimenti sugli animali suggeriscono che il glutammato aumenta la tolleranza del miocardio all'ischemia e che il glutammato promuove il recupero post-ischemico. Il glutammato per via endovenosa ha migliorato il recupero metabolico ed emodinamico negli esseri umani subito dopo il CABG. L'esperienza clinica iniziale con il supporto metabolico endovenoso ha mostrato che la necessità di inotropi potrebbe essere sostanzialmente ridotta mentre i risultati clinici per quanto riguarda la mortalità postoperatoria, la disfunzione renale postoperatoria e la sopravvivenza a lungo termine sono stati confrontati favorevolmente con la letteratura. Questa incoraggiante esperienza ha contribuito all'avvio del primo studio GLUTAMICS.

Il primo studio GLUTAMICS ha indagato se l'infusione endovenosa di glutammato somministrata in associazione con la chirurgia per la sindrome coronarica acuta potesse prevenire il danno miocardico, l'insufficienza cardiaca postoperatoria e ridurre la mortalità. Lo studio è risultato negativo per quanto riguarda l'endpoint primario, che era un composito di mortalità postoperatoria, infarto miocardico perioperatorio e insufficienza ventricolare sinistra allo svezzamento dal bypass cardiopolmonare.

Tuttavia, lo studio ha incluso un'alta percentuale di pazienti a basso rischio. Inoltre, la progettazione dell'endpoint primario risentiva dell'uso preventivo liberale di inotropi in pazienti che si prevedeva avessero problemi di svezzamento. È diventato evidente alle riunioni del comitato degli endpoint clinici che l'uso preventivo di inotropi ha impedito il rilevamento di problemi di svezzamento nei pazienti che in seguito hanno sviluppato una grave insufficienza cardiaca. L'endpoint secondario grave insufficienza circolatoria discriminava l'insufficienza cardiaca lieve di breve durata allo svezzamento dal bypass cardiopolmonare dall'insufficienza cardiaca clinicamente significativa che richiedeva un supporto circolatorio sostanziale e portava a una prolungata permanenza in terapia intensiva o alla morte. Nei pazienti trattati con glutammato il rischio relativo di sviluppare grave insufficienza circolatoria è stato ridotto di oltre il 50% nella maggior parte dei gruppi a rischio sottoposti a CABG isolato.

Il primo studio GLUTAMICS includeva anche un sottostudio consistente in una valutazione in cieco di NT-proBNP come marcatore di insufficienza cardiaca postoperatoria.

A causa della mancanza di criteri generalmente accettati per l'insufficienza cardiaca postoperatoria, la valutazione del trattamento è difficile. Di conseguenza, gli studi comparativi sulle diverse strategie di trattamento dell'insufficienza cardiaca dopo cardiochirurgia sono scarsi data l'entità del problema.

I peptidi natriuretici sono stati ampiamente studiati in cardiologia. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica livelli marcatamente aumentati di BNP e NT-proBNP sono associati a prognosi infausta. La risposta dei peptidi natriuretici al trattamento dell'insufficienza cardiaca ha implicazioni prognostiche significative e i non-responder hanno una prognosi infausta.

In cardiochirurgia l'aumento di NT-proBNP è stato più pronunciato nei pazienti che richiedevano inotropi. Alti livelli postoperatori di BNP e NT-proBNP sono stati associati a un esito peggiore, sia a breve che a lungo termine.

Il primo studio GLUTAMICS ha consentito una valutazione prospettica in cieco di NT-proBNP da parte di un comitato di endpoint clinici che si basava su rigidi criteri prespecificati per quanto riguarda l'insufficienza cardiaca postoperatoria. I dati da pubblicare dimostrano che i livelli postoperatori di NT-proBNP (giorno 1 e giorno 3) erano forti predittori di insufficienza cardiaca grave associata a degenza prolungata in terapia intensiva o morte. Ciò implica che l'NT-proBNP postoperatorio potrebbe servire come misura per valutare l'efficacia del trattamento e le strategie preventive per l'insufficienza cardiaca postoperatoria. Sebbene sia un marker surrogato per l'insufficienza cardiaca postoperatoria, offre il vantaggio di un'analisi standardizzata e obiettiva, che rende lo studio riproducibile.

SCOPO

L'obiettivo è confermare i risultati nei sottogruppi del primo studio GLUTAMICS secondo cui l'infusione endovenosa di glutammato riduce il rischio di insufficienza cardiaca postoperatoria nei pazienti a rischio da moderato ad alto sottoposti a chirurgia coronarica, mostrando un ridotto aumento di NT-proBNP nel postoperatorio.

PAZIENTI

Pazienti accettati per intervento di bypass coronarico di almeno due malattie vascolari o stenosi principale sinistra con o senza procedura concomitante considerati a rischio chirurgico da moderato ad alto prima dell'intervento per quanto riguarda l'insufficienza cardiaca postoperatoria.

Si prevede di includere 310 pazienti dopo il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione: pazienti con allergie alimentari ambigue che provocano respiro corto, mal di testa o vampate di calore; pazienti > 85 anni, pregressi interventi di cardiochirurgia, pazienti in condizioni talmente gravi da non poter essere invitati a partecipare, pazienti che per motivi linguistici o di altro tipo non sono in grado di fornire il consenso informato, grave insufficienza renale con dialisi preoperatoria o GFR calcolato <30 mL / min, pazienti che necessitano di farmaci inotropi o supporto circolatorio meccanico (pompa aortica) per insufficienza circolatoria ancor prima dell'arruolamento nello studio, pazienti sottoposti a intervento chirurgico senza la macchina cuore-polmone (off-pump), pazienti sottoposti a concomitante Procedura del labirinto o chirurgia dell'aorta ascendente.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

GLUTAMICS II è uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco avviato da un investigatore con assegnazione parallela al glutammato o al placebo (soluzione salina). Lo studio è randomizzato esternamente e la randomizzazione è stratificata per i pazienti sottoposti a CABG isolato e per quelli sottoposti a CABG con procedura concomitante.

INTERVENTO

I pazienti vengono assegnati in modo casuale all'infusione endovenosa in cieco di soluzione di acido L-glutammico 0,125 M o soluzione salina a una velocità di 1,65 ml/kg e ora a partire da o fino a 20 minuti prima del rilascio del cross-clamp aortico. L'infusione viene continuata per due ore dopo il declampaggio dell'aorta, dopodiché vengono somministrati altri 50 ml a una velocità di infusione dimezzata.

ENDPOINT PRIMARIO

L'endpoint primario è un aumento postoperatorio di NT-proBNP dal giorno prima dell'intervento al terzo giorno postoperatorio.

ENDPOINT SECONDARI

Gli endpoint secondari sono i livelli plasmatici postoperatori assoluti di NT-proBNP giorno 1 e giorno 3.

VARIABILI DI SICUREZZA

Mortalità postoperatoria (30 giorni + ospedali), ictus entro 24 ore e SUSAR

MISURA DI PROVA

La dimensione del campione si basa sui risultati disponibili del primo studio GLUTAMICS. In quello studio, è stato osservato il seguente aumento di NT-proBNP dal valore preoperatorio al terzo giorno postoperatorio (media ± SD) in pazienti con LVEF ≤ 0,30 o EuroSCORE II ≥ 3,0 sottoposti a chirurgia coronarica con o senza procedura concomitante.

Glutammato (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

La valutazione della dimensione del campione da parte di esperti statistici esterni (80% di potenza, 5% di livello di rischio; test a due code) suggerisce 141 pazienti in ciascun gruppo. Per tenere conto del campionamento fallito e di altre perdite, pianifichiamo un totale di 310 pazienti.

ANALISI INTERMEDIA

L'analisi ad interim sarà eseguita da uno statistico indipendente esterno dopo 160 pazienti da un disegno adattivo come riportato in dettaglio all'Agenzia svedese per i prodotti medici.

Aggiornamento del 30 agosto 2020: l'analisi intermedia del dicembre 2017 ha supportato la valutazione della dimensione del campione originale e l'obiettivo era di raggiungere 300 pazienti con dati completi per l'endpoint primario. L'obiettivo originale di 280 pazienti con dati completi è stato raggiunto e lo studio si avvicina a 300, ma poiché le soluzioni dello studio scadranno il 30 settembre 2020, questa sarà l'ultima data per l'inclusione dei pazienti nella sperimentazione.

CONSIDERAZIONI ETICHE

Una preoccupazione per l'uso del glutammato è che può agire come eccitotossina in determinate condizioni e partecipare a eventi che portano a danni neurologici. Tuttavia, le concentrazioni di glutammato nel tessuto cerebrale sono più di cinquanta volte superiori a quelle nel sangue, mentre il dosaggio utilizzato aumenta solo di tre volte i livelli ematici. L'esito neurologico è stato attentamente monitorato quando le infusioni endovenose sono state utilizzate nella pratica clinica senza evidenza di effetti avversi. Nessuna evidenza di danno neurologico subclinico associato all'infusione endovenosa di glutammato è stata rilevata dalle misurazioni dell'S-100B e non sono state riscontrate differenze nell'esito neurologico o altri eventi avversi nello studio GLUTAMICS.

Dopo il consenso informato scritto, i pazienti eleggibili verranno arruolati nello studio. Lo studio sarà condotto secondo la Dichiarazione dei diritti umani di Helsinki ed è approvato dal Regional Ethical Review Board di Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

L'Agenzia svedese per i prodotti medici richiede sorveglianza e apertura del cieco in caso di ictus verificato da CT entro 24 ore dall'intervento chirurgico, mortalità e sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR). Verranno effettuati il ​​monitoraggio esterno di tutti i dati chiave, il consenso informato scritto e le procedure di apertura del cieco.