Glutamato para Intervención Metabólica en Cirugía Coronaria II (GLUTAMICSII)

A pesar de los avances en la cirugía cardíaca y el manejo perioperatorio, la insuficiencia cardíaca posoperatoria sigue siendo la principal causa de muerte y falla orgánica. Aunque se reconoce como un problema importante en la cirugía cardíaca, no existen criterios generalmente aceptados para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca posoperatoria. Esto, a su vez, podría explicar por qué el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posoperatoria está mal documentado con respecto al resultado clínico.

La isquemia previa a la circulación extracorpórea es la principal causa de infarto de miocardio tras la CABG. Los datos disponibles demuestran que la isquemia y el infarto de miocardio en evolución representan una gran proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca posoperatoria después de CABG.

El tratamiento convencional de la insuficiencia cardíaca posoperatoria presenta un dilema terapéutico ya que los fármacos inotrópicos no solo agravan la isquemia y aumentan el tamaño del infarto de miocardio en evolución, sino que también estimulan los procesos apoptóticos que pueden tener consecuencias adversas a largo plazo.

Por tanto, el papel de los inotrópicos en la cirugía cardiaca es controvertido. Algunos autores afirman que el uso liberal de inotrópicos y la terapia hemodinámica dirigida por objetivos pueden mejorar el resultado, mientras que otros informan que el uso liberal de inotrópicos se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad.

Por lo tanto, son deseables medidas alternativas que puedan mejorar la recuperación y la función del miocardio sin ejercer más presión sobre el corazón.

El glutamato podría influir en el resultado después de la isquemia miocárdica por dos mecanismos bioquímicos diferentes. En primer lugar, el glutamato mejora la tolerancia miocárdica a la isquemia al facilitar el metabolismo anaeróbico y la fosforilación a nivel de sustrato durante la isquemia. El segundo mecanismo está relacionado con el papel anaplerótico del glutamato. El glutamato desempeña un papel clave en la reposición de los intermedios del ciclo de Krebs perdidos durante la isquemia, lo que mejora la recuperación posisquémica del metabolismo y la función oxidativos del miocardio.

La promoción de la recuperación metabólica y funcional con soporte metabólico representa un concepto novedoso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca después de una isquemia aguda. Los experimentos con animales sugieren que el glutamato aumenta la tolerancia del miocardio a la isquemia y que el glutamato promueve la recuperación postisquémica. El glutamato intravenoso mejoró la recuperación metabólica y hemodinámica en humanos poco después de la CABG. La experiencia clínica temprana con apoyo metabólico intravenoso mostró que la necesidad de inotrópicos podría reducirse sustancialmente, mientras que los resultados clínicos con respecto a la mortalidad posoperatoria, la disfunción renal posoperatoria y la supervivencia a largo plazo se compararon favorablemente con la literatura. Esta alentadora experiencia contribuyó al inicio del primer ensayo GLUTAMICS.

El primer ensayo GLUTAMICS investigó si la infusión intravenosa de glutamato administrada en asociación con la cirugía para el síndrome coronario agudo podría prevenir la lesión miocárdica, la insuficiencia cardíaca posoperatoria y reducir la mortalidad. El estudio fue negativo con respecto al punto final primario, que fue un compuesto de mortalidad posoperatoria, infarto de miocardio perioperatorio e insuficiencia ventricular izquierda al destete de la circulación extracorpórea.

Sin embargo, el estudio incluyó una alta proporción de pacientes de bajo riesgo. Además, el diseño del criterio principal de valoración adoleció del uso liberal y preventivo de inotrópicos en pacientes que se esperaba que tuvieran problemas de destete. Se hizo evidente en las reuniones del comité de criterios de valoración clínicos que el uso preventivo de inotrópicos impidió la detección de problemas de destete en pacientes que luego desarrollaron insuficiencia cardíaca grave. El criterio de valoración secundario insuficiencia circulatoria grave discriminó la insuficiencia cardíaca leve de corta duración en el momento de la desconexión de la circulación extracorpórea de la insuficiencia cardíaca clínicamente significativa que requiere un apoyo circulatorio sustancial y conduce a una estancia prolongada en la UCI o a la muerte. En los pacientes tratados con glutamato, el riesgo relativo de desarrollar insuficiencia circulatoria grave se redujo en más del 50 % en la mayoría de los grupos de riesgo sometidos a CABG aislada.

El primer ensayo GLUTAMICS también incluyó un subestudio que consistió en una evaluación ciega de NT-proBNP como marcador de insuficiencia cardíaca posoperatoria.

Debido a la falta de criterios generalmente aceptados para la insuficiencia cardíaca posoperatoria, la evaluación del tratamiento es difícil. En consecuencia, los estudios comparativos sobre diferentes estrategias de tratamiento de la insuficiencia cardíaca después de la cirugía cardíaca son escasos dada la magnitud del problema.

Los péptidos natriuréticos han sido ampliamente estudiados en cardiología. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los niveles de BNP y NT-pro BNP notablemente elevados se asocian con un mal pronóstico. La respuesta de los péptidos natriuréticos al tratamiento de la insuficiencia cardíaca tiene importantes implicaciones pronósticas, y los que no responden tienen un mal pronóstico.

En cirugía cardíaca, el aumento de NT-proBNP fue más pronunciado en pacientes que requerían inotrópicos. Los altos niveles postoperatorios de BNP y NT-proBNP se asociaron con un peor resultado, tanto a corto como a largo plazo.

El primer ensayo GLUTAMICS permitió una evaluación prospectiva ciega de NT-proBNP por parte de un comité de criterios de valoración clínicos basándose en criterios estrictos preespecificados con respecto a la insuficiencia cardíaca posoperatoria. Los datos que se publicarán demuestran que los niveles postoperatorios de NT-proBNP (día 1 y día 3) fueron fuertes predictores de insuficiencia cardíaca grave asociada con la estancia prolongada en la UCI o la muerte. Esto implica que el NT-proBNP posoperatorio podría servir como medida para evaluar la eficacia del tratamiento y las estrategias preventivas para la insuficiencia cardíaca posoperatoria. Aunque es un marcador sustituto de la insuficiencia cardíaca posoperatoria, ofrece la ventaja de un análisis estandarizado y objetivo, lo que hace que el estudio sea reproducible.

APUNTAR

El objetivo es confirmar los hallazgos en subgrupos del primer ensayo GLUTAMICS de que la infusión intravenosa de glutamato reduce el riesgo de insuficiencia cardíaca posoperatoria en pacientes de riesgo moderado a alto que se someten a cirugía de la arteria coronaria al mostrar un aumento reducido de NT-proBNP en el posoperatorio.

PACIENTES

Pacientes aceptados para cirugía de revascularización miocárdica con enfermedad de al menos dos vasos o estenosis del tronco coronario izquierdo con o sin procedimiento concomitante considerados de moderado a alto riesgo quirúrgico preoperatorio con respecto a insuficiencia cardíaca posoperatoria.

Se prevé incluir a 310 pacientes previo consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión: pacientes con alergias alimentarias ambiguas que desencadenan dificultad para respirar, dolor de cabeza o rubor; pacientes > 85 años, cirugía cardiaca previa, pacientes en tan mal estado que no se les puede pedir que participen, pacientes que por razones lingüísticas o de otro tipo no pueden dar su consentimiento informado, insuficiencia renal grave con diálisis preoperatoria o FG calculado < 30 ml / min, pacientes que requieren fármacos inotrópicos o soporte circulatorio mecánico (balón de bombeo intraaórtico) debido a insuficiencia circulatoria incluso antes de que se inscriban en el estudio, pacientes que se someten a cirugía sin la máquina de circulación extracorpórea (sin bomba), pacientes que se someten a Maze-procedimiento o cirugía de la aorta ascendente.

DISEÑO DEL ESTUDIO

GLUTAMICS II es un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, iniciado por un investigador, con asignación paralela a glutamato o placebo (solución salina). El ensayo es aleatorizado externamente y la aleatorización se estratifica para pacientes que se someten a CABG aislada y para aquellos que se someten a CABG con procedimiento concomitante.

INTERVENCIÓN

Los pacientes se asignan aleatoriamente a una infusión intravenosa ciega de solución de ácido L-glutámico 0,125 M o solución salina a una velocidad de 1,65 ml/kg y una hora que comienza en o hasta 20 minutos antes de la liberación del pinzamiento aórtico. La infusión continúa durante dos horas después de despinzar la aorta, después de lo cual se administran 50 ml adicionales a una tasa de infusión reducida a la mitad.

VARIABLE PRINCIPAL

El criterio principal de valoración es un aumento posoperatorio de NT-proBNP desde el día anterior a la cirugía hasta el tercer día posoperatorio.

VALORACIONES SECUNDARIAS

Los criterios de valoración secundarios son los niveles plasmáticos postoperatorios absolutos de NT-proBNP el día 1 y el día 3.

VARIABLES DE SEGURIDAD

Mortalidad postoperatoria (30 días + hospitales), ictus en 24 horas y SUSARs

TAMAÑO DE LA MUESTRA

El tamaño de la muestra se basa en los resultados disponibles del primer estudio GLUTAMICS. En ese estudio, se observó el siguiente aumento de NT-proBNP desde el valor preoperatorio hasta el tercer día posoperatorio (media ± DE) en pacientes con FEVI ≤ 0,30 o EuroSCORE II ≥ 3,0 sometidos a cirugía de la arteria coronaria con o sin procedimiento concomitante.

Glutamato (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

La evaluación del tamaño de la muestra por expertos estadísticos externos (80 % de potencia, 5 % de nivel de riesgo; prueba bilateral) sugiere 141 pacientes en cada grupo. Para tener en cuenta el muestreo fallido y otras pérdidas, planeamos un total de 310 pacientes.

ANÁLISIS PROVISIONAL

Un estadístico independiente externo realizará un análisis intermedio después de 160 pacientes mediante un diseño adaptativo, como se informó en detalle a la Agencia Sueca de Productos Médicos.

Actualización del 30 de agosto de 2020: el análisis provisional de diciembre de 2017 apoyó la evaluación del tamaño de la muestra original y se estableció el objetivo de llegar a 300 pacientes con datos completos para el criterio principal de valoración. Se alcanzó el objetivo original de 280 pacientes con datos completos y el estudio se acerca a los 300, pero como las soluciones del estudio vencerán el 30 de septiembre de 2020, esta será la última fecha para la inclusión de pacientes en el ensayo.

CONSIDERACIONES ÉTICAS

Una preocupación con el uso de glutamato es que puede actuar como una excitotoxina bajo ciertas condiciones y participar en eventos que conducen a daño neurológico. Sin embargo, las concentraciones de glutamato en el tejido cerebral son más de cincuenta veces más altas que en la sangre, mientras que la dosis utilizada solo eleva los niveles en sangre tres veces. El resultado neurológico se ha monitoreado cuidadosamente cuando se han utilizado infusiones intravenosas en la práctica clínica sin evidencia de efectos adversos. No se pudo detectar evidencia de lesión neurológica subclínica asociada con la infusión intravenosa de glutamato mediante las mediciones de S-100B y no se encontraron diferencias en el resultado neurológico u otros eventos adversos en el ensayo GLUTAMICS.

Después del consentimiento informado por escrito, los pacientes elegibles se inscribirán en el estudio. El estudio se realizará de acuerdo con la Declaración de Derechos Humanos de Helsinki y está aprobado por la Junta Regional de Revisión Ética de Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

La Agencia Sueca de Productos Médicos solicita vigilancia y desenmascaramiento en casos de accidente cerebrovascular verificado por TC dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía, mortalidad y sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR). Se realizará un seguimiento externo de todos los datos clave, el consentimiento informado por escrito y los procedimientos de desenmascaramiento.