Glutamato para Intervenção Metabólica em Cirurgia Coronária II (GLUTAMICSII)

Apesar do progresso na cirurgia cardíaca e no manejo perioperatório, a insuficiência cardíaca pós-operatória continua sendo a principal causa de morte e falência de órgãos. Embora reconhecido como um grande problema em cirurgia cardíaca, não há critérios geralmente aceitos para o diagnóstico de insuficiência cardíaca pós-operatória. Isso, por sua vez, poderia explicar por que o tratamento para insuficiência cardíaca pós-operatória é mal documentado em relação ao resultado clínico.

A isquemia prévia à circulação extracorpórea é a principal causa de infarto do miocárdio após CRM. Os dados disponíveis demonstram que a isquemia e o infarto do miocárdio em evolução respondem por uma grande proporção de pacientes com insuficiência cardíaca pós-operatória após CRM.

O tratamento convencional da insuficiência cardíaca pós-operatória apresenta um dilema terapêutico, pois as drogas inotrópicas não apenas agravam a isquemia e aumentam o tamanho do infarto do miocárdio em evolução, mas também estimulam processos apoptóticos que podem ter consequências adversas a longo prazo.

O papel dos inotrópicos na cirurgia cardíaca é, portanto, controverso. Alguns autores afirmam que o uso liberal de inotrópicos e terapia hemodinâmica direcionada pode melhorar o resultado, enquanto outros relatam que o uso liberal de inotrópicos está associado ao aumento da morbidade e mortalidade.

Medidas alternativas que possam melhorar a recuperação e a função miocárdica sem sobrecarregar ainda mais o coração são, portanto, desejáveis.

O glutamato pode influenciar o resultado após isquemia miocárdica por dois mecanismos bioquímicos diferentes. Primeiro, o glutamato melhora a tolerância miocárdica à isquemia por meio do metabolismo anaeróbico facilitado e da fosforilação no nível do substrato durante a isquemia. O segundo mecanismo está relacionado ao papel anaplerótico do glutamato. O glutamato desempenha um papel fundamental na reposição dos intermediários do ciclo de Krebs perdidos durante a isquemia, o que melhora a recuperação pós-isquêmica do metabolismo e da função oxidativa do miocárdio.

Promover a recuperação metabólica e funcional com suporte metabólico representa um novo conceito no tratamento da insuficiência cardíaca após isquemia aguda. Experimentos com animais sugerem que o glutamato aumenta a tolerância do miocárdio à isquemia e que o glutamato promove a recuperação pós-isquêmica. O glutamato intravenoso melhorou a recuperação metabólica e hemodinâmica em humanos logo após CABG. A experiência clínica inicial com suporte metabólico intravenoso mostrou que a necessidade de inotrópicos pode ser substancialmente reduzida, enquanto os resultados clínicos em relação à mortalidade pós-operatória, disfunção renal pós-operatória e sobrevida em longo prazo foram comparados favoravelmente com a literatura. Esta experiência encorajadora contribuiu para o início do primeiro estudo GLUTAMICS.

O primeiro estudo GLUTAMICS investigou se a infusão intravenosa de glutamato administrada em associação com cirurgia para síndrome coronariana aguda poderia prevenir lesão miocárdica, insuficiência cardíaca pós-operatória e reduzir a mortalidade. O estudo foi negativo em relação ao desfecho primário, que era um composto de mortalidade pós-operatória, infarto do miocárdio perioperatório e insuficiência ventricular esquerda no desmame da circulação extracorpórea.

No entanto, o estudo incluiu uma alta proporção de pacientes de baixo risco. Além disso, o desenho do desfecho primário sofria do uso preemptivo liberal de inotrópicos em pacientes com previsão de problemas de desmame. Tornou-se evidente nas reuniões do comitê de parâmetros clínicos que o uso preventivo de inotrópicos impediu a detecção de problemas de desmame em pacientes que mais tarde desenvolveram insuficiência cardíaca grave. O desfecho secundário insuficiência circulatória grave discriminou insuficiência cardíaca leve de curta duração no desmame da circulação extracorpórea de insuficiência cardíaca clinicamente significativa que requer suporte circulatório substancial e leva a internação prolongada na UTI ou morte. Nos pacientes tratados com glutamato, o risco relativo de desenvolver insuficiência circulatória grave foi reduzido em mais de 50% na maioria dos grupos de risco submetidos a CABG isolada.

O primeiro estudo GLUTAMICS também incluiu um subestudo que consistia em uma avaliação cega do NT-proBNP como marcador de insuficiência cardíaca pós-operatória.

Devido à falta de critérios geralmente aceitos para insuficiência cardíaca pós-operatória, a avaliação do tratamento é difícil. Consequentemente, estudos comparativos sobre diferentes estratégias de tratamento da insuficiência cardíaca após cirurgia cardíaca são escassos dada a magnitude do problema.

Os peptídeos natriuréticos têm sido extensivamente estudados em cardiologia. Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica, níveis acentuadamente aumentados de BNP e NT-proBNP estão associados a mau prognóstico. A resposta dos peptídeos natriuréticos ao tratamento da insuficiência cardíaca tem implicações prognósticas significativas, e os não respondedores têm um prognóstico ruim.

Em cirurgia cardíaca, o aumento de NT-proBNP foi mais pronunciado em pacientes que necessitavam de inotrópicos. Altos níveis pós-operatórios de BNP e NT-proBNP foram associados a pior evolução, tanto a curto quanto a longo prazo.

O primeiro estudo GLUTAMICS permitiu uma avaliação prospectiva cega do NT-proBNP por um comitê de desfechos clínicos baseado em critérios pré-especificados estritos em relação à insuficiência cardíaca pós-operatória. Os dados a serem publicados demonstram que os níveis pós-operatórios de NT-proBNP (dia 1 e dia 3) foram fortes preditores de insuficiência cardíaca grave associada a permanência prolongada na UTI ou morte. Isso implica que o NT-proBNP pós-operatório pode servir como uma medida para avaliar a eficácia do tratamento e estratégias preventivas para insuficiência cardíaca pós-operatória. Embora seja um marcador substituto para insuficiência cardíaca pós-operatória, ele oferece a vantagem de uma análise padronizada e objetiva, o que torna o estudo reprodutível.

MIRAR

O objetivo é confirmar os achados em subgrupos do primeiro estudo GLUTAMICS de que a infusão intravenosa de glutamato reduz o risco de insuficiência cardíaca pós-operatória em pacientes de risco moderado a alto submetidos a cirurgia da artéria coronária, mostrando um aumento reduzido de NT-proBNP no pós-operatório.

PACIENTES

Pacientes aceitos para cirurgia de revascularização do miocárdio com doença de pelo menos dois vasos ou estenose do tronco esquerdo com ou sem procedimento concomitante considerados de moderado a alto risco cirúrgico no pré-operatório em relação à insuficiência cardíaca pós-operatória.

310 pacientes estão planejados para serem incluídos após consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão: pacientes com alergias alimentares ambíguas que desencadeiam falta de ar, dor de cabeça ou rubor; pacientes > 85 anos, cirurgia cardíaca prévia, pacientes em condições tão ruins que não podem ser convidados a participar, pacientes que, por motivos linguísticos ou outros, não podem fornecer consentimento informado, insuficiência renal grave com diálise pré-operatória ou TFG calculada <30 mL /min, pacientes que necessitam de drogas inotrópicas ou suporte circulatório mecânico (bomba intra-aórtica) por insuficiência circulatória antes mesmo de serem incluídos no estudo, pacientes que realizam cirurgia sem a máquina coração-pulmão (sem CEC), pacientes que realizam Labirinto-procedimento ou cirurgia da aorta ascendente.

DESIGN DE ESTUDO

O GLUTAMICS II é um estudo prospectivo, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego iniciado pelo investigador com atribuição paralela de glutamato ou placebo (solução salina). O estudo é randomizado externamente e a randomização é estratificada para pacientes submetidos a CRM isolada e para aqueles submetidos a CRM com procedimento concomitante.

INTERVENÇÃO

Os pacientes são alocados aleatoriamente para infusão intravenosa cega de solução de ácido L-glutâmico 0,125M ou solução salina a uma taxa de 1,65 ml/kg e hora começando ou até 20 minutos antes da liberação do pinçamento aórtico. A infusão é continuada por duas horas após o despinçamento da aorta, após o que 50 ml adicionais são administrados a uma taxa de infusão reduzida pela metade.

ENDPOINT PRIMÁRIO

O desfecho primário é um aumento pós-operatório de NT-proBNP desde o dia anterior à cirurgia até o terceiro dia pós-operatório.

ENDPOINTS SECUNDÁRIOS

Os endpoints secundários são os níveis plasmáticos pós-operatórios absolutos de NT-proBNP dia 1 e dia 3.

VARIÁVEIS DE SEGURANÇA

Mortalidade pós-operatória (30 dias + hospitais), AVC em 24 horas e SUSARs

TAMANHO DA AMOSTRA

O tamanho da amostra é baseado nos resultados disponíveis do primeiro estudo GLUTAMICS. Nesse estudo, o seguinte aumento de NT-proBNP do valor pré-operatório para o terceiro dia pós-operatório (média ± DP) foi observado em pacientes com FEVE ≤ 0,30 ou EuroSCORE II ≥ 3,0 submetidos à cirurgia de artéria coronária com ou sem procedimento concomitante.

Glutamato (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

A avaliação do tamanho da amostra por especialistas estatísticos externos (poder de 80%, nível de risco de 5%; teste bilateral) sugere 141 pacientes em cada grupo. Para contabilizar falha na amostragem e outras perdas, planejamos um total de 310 pacientes.

ANÁLISE INTERINA

A análise provisória será realizada por um estatístico independente externo após 160 pacientes por um projeto adaptativo, conforme relatado em detalhes à Agência Sueca de Produtos Médicos.

Atualização em 30 de agosto de 2020: a análise intermediária em dezembro de 2017 apoiou a avaliação original do tamanho da amostra e o objetivo foi atingir 300 pacientes com dados completos para o endpoint primário. A meta original de 280 pacientes com dados completos foi alcançada e o estudo está se aproximando de 300, mas como as soluções do estudo expirarão em 30 de setembro de 2020, esta será a última data para inclusão de pacientes no estudo.

CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

Uma preocupação com o uso do glutamato é que ele pode agir como uma excitotoxina sob certas condições e participar de eventos que levam a danos neurológicos. No entanto, as concentrações de glutamato no tecido cerebral são mais de cinquenta vezes maiores do que no sangue, enquanto a dosagem usada eleva os níveis sanguíneos apenas três vezes. O resultado neurológico foi cuidadosamente monitorado quando infusões intravenosas foram usadas na prática clínica sem evidência de efeitos adversos. Nenhuma evidência de lesão neurológica subclínica associada à infusão intravenosa de glutamato pôde ser detectada pelas medições S-100B e nenhuma diferença no resultado neurológico ou outros eventos adversos foram encontrados no estudo GLUTAMICS.

Após o consentimento informado por escrito, os pacientes elegíveis serão incluídos no estudo. O estudo será realizado de acordo com a Declaração de Direitos Humanos de Helsinki e foi aprovado pelo Conselho Regional de Ética em Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

A Agência Sueca de Produtos Médicos solicita vigilância e revelação em casos de AVC confirmado por TC dentro de 24 horas após a cirurgia, mortalidade e suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSAR). Monitoramento externo de todos os dados principais, consentimento informado por escrito e procedimentos de revelação serão feitos.