관상동맥 수술에서 대사 개입을 위한 글루타메이트 II (GLUTAMICSII)

심장 수술 및 수술 전후 관리의 발전에도 불구하고 수술 후 심부전은 여전히 ​​사망 및 장기 부전의 주요 원인입니다. 심장 수술의 주요 문제로 인식되고 있지만 수술 후 심부전 진단에 일반적으로 허용되는 기준은 없습니다. 이것은 수술 후 심부전에 대한 치료가 임상 결과와 관련하여 제대로 문서화되지 않은 이유를 설명할 수 있습니다.

심폐 바이패스 이전의 허혈은 CABG 후 심근 경색의 주요 원인입니다. 이용 가능한 데이터는 허혈 및 심근 경색 진행이 CABG 후 수술 후 심부전 환자의 상당 부분을 차지함을 보여줍니다.

수술 후 심부전의 기존 치료는 수축성 약물이 허혈을 악화시키고 진화하는 심근 경색의 크기를 증가시킬 뿐만 아니라 장기적으로 불리한 결과를 초래할 수 있는 세포 사멸 과정을 자극하기 때문에 치료적 딜레마를 제시합니다.

따라서 심장 수술에서 inotropes의 역할은 논란의 여지가 있습니다. 일부 저자는 inotropes의 자유로운 사용과 목표 지향적 혈역학 요법이 결과를 개선할 수 있다고 주장하는 반면, inotropes의 자유로운 사용은 이환율과 사망률 증가와 관련이 있다고 보고합니다.

따라서 심장에 추가 부담을 주지 않고 심근 회복 및 기능을 향상시킬 수 있는 대체 조치가 바람직합니다.

글루타메이트는 두 가지 다른 생화학적 메커니즘에 의해 심근 허혈 후 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 첫째, 글루타메이트는 허혈 동안 촉진된 혐기성 대사 및 기질 수준 인산화에 의해 허혈에 대한 심근 내성을 향상시킨다. 두 번째 메커니즘은 글루타메이트의 보충 역할과 관련이 있습니다. 글루타메이트는 허혈 동안 손실된 Krebs 주기 중간체를 보충하는 데 중요한 역할을 하며, 이는 심근 산화 대사 및 기능의 허혈 후 회복을 향상시킵니다.

대사 지원으로 대사 및 기능 회복을 촉진하는 것은 급성 허혈 후 심부전 치료의 새로운 개념을 나타냅니다. 동물 실험에 따르면 글루타메이트는 허혈에 대한 심근 내성을 증가시키고 글루타메이트는 허혈 후 회복을 촉진합니다. 정맥 내 글루타메이트는 CABG 후 초기에 인간의 대사 및 혈역학적 회복을 개선했습니다. 정맥 내 대사 지원에 대한 초기 임상 경험은 근수축의 필요성이 상당히 감소할 수 있는 반면 수술 후 사망률, 수술 후 신장 기능 장애 및 장기 생존에 관한 임상 결과는 문헌에 비해 유리하게 비교되었음을 보여주었습니다. 이 고무적인 경험은 첫 번째 GLUTAMICS 시험을 시작하는 데 기여했습니다.

첫 번째 GLUTAMICS-시험은 급성 관상동맥 증후군에 대한 수술과 관련하여 정맥 내 글루타메이트 주입이 심근 손상, 수술 후 심부전을 예방하고 사망률을 감소시킬 수 있는지 여부를 조사했습니다. 이 연구는 수술 후 사망률, 수술 전후 심근 경색 및 심폐 우회로에서 이유 시 좌심실 부전의 복합인 1차 종점에 대해 부정적이었습니다.

그러나이 연구에는 저 위험 환자의 비율이 높았습니다. 또한, 1차 종료점의 설계는 이유 문제가 있을 것으로 예상되는 환자에서 inotropes의 자유로운 선제적 사용으로 인해 어려움을 겪었습니다. 임상 종점 위원회 회의에서 inotropes의 선제적 사용이 나중에 심각한 심부전으로 발전한 환자의 이유 문제 감지를 막았다는 것이 분명해졌습니다. 2차 종료점 중증 순환기 부전은 심폐 바이패스를 중단할 때 경미하고 단기간 지속되는 심부전과 상당한 순환 지원이 필요하고 ICU 장기 체류 또는 사망으로 이어지는 임상적으로 중요한 심부전을 구별했습니다. 글루타메이트 치료를 받은 환자의 경우, 고립 CABG를 받는 대부분의 위험 그룹에서 중증 순환기 부전으로 발전할 상대 위험이 50% 이상 감소했습니다.

첫 번째 GLUTAMICS 시험에는 수술 후 심부전의 표지자로서 NT-proBNP의 맹검 평가로 구성된 하위 연구도 포함되었습니다.

수술 후 심부전에 대해 일반적으로 인정되는 기준이 없기 때문에 치료 평가가 어렵습니다. 결과적으로, 심장 수술 후 심부전의 다양한 치료 전략에 대한 비교 연구는 문제의 크기를 고려할 때 드물다.

나트륨 이뇨 펩티드는 심장학에서 광범위하게 연구되었습니다. 만성 심부전 환자에서 현저하게 증가된 BNP 및 NT-pro BNP 수치는 불량한 예후와 관련이 있습니다. 심부전 치료에 대한 나트륨 이뇨 펩티드의 반응은 예후에 상당한 영향을 미치며 반응하지 않는 사람은 예후가 좋지 않습니다.

심장 수술에서 NT-proBNP 증가는 inotropes가 필요한 환자에서 더 두드러졌습니다. 높은 수술 후 BNP 및 NT-proBNP 수치는 장단기적으로 더 나쁜 결과와 관련이 있었습니다.

첫 번째 GLUTAMICS 임상시험은 수술 후 심부전과 관련하여 미리 지정된 엄격한 기준에 의존하는 임상 종료점 위원회에 의한 NT-proBNP의 전향적 맹검 평가를 허용했습니다. 발표될 데이터는 수술 후 NT-proBNP(1일 및 3일) 수치가 연장된 ICU 입원 또는 사망과 관련된 중증 심부전에 대한 강력한 예측 인자임을 보여줍니다. 이는 수술 후 NT-proBNP가 수술 후 심부전에 대한 치료 효과 및 예방 전략을 평가하는 척도가 될 수 있음을 의미합니다. 비록 수술 후 심부전에 대한 대리 표지자이지만 표준화되고 객관적인 분석의 이점을 제공하여 연구를 재현할 수 있습니다.

목표

목적은 글루타메이트 정맥 주입이 수술 후 NT-proBNP의 감소된 증가를 보여 관상 동맥 수술을 받는 중등도에서 고위험 환자의 수술 후 심부전 위험을 감소시킨다는 첫 번째 GLUTAMICS-시험의 하위 그룹에서 결과를 확인하는 것입니다.

환자

수술 후 심부전과 관련하여 수술 전 중등도에서 높은 수술 위험이 있는 것으로 간주되는 병용 절차를 포함하거나 포함하지 않는 최소 2개의 혈관 질환 또는 좌주 협착증의 관상동맥 우회로 수술이 허용된 환자.

사전 서면 동의 후 310명의 환자가 포함될 계획입니다.

제외 기준: 숨가쁨, 두통 또는 홍조를 유발하는 모호한 음식 알레르기가 있는 환자; 환자> 85세 이상, 심장 수술 경험이 있는 환자, 참여를 요청할 수 없을 정도로 상태가 좋지 않은 환자, 언어 또는 기타 이유로 사전 동의를 제공할 수 없는 환자, 수술 전 투석을 받은 중증 신부전 또는 계산된 GFR < 30 mL /분, 연구에 등록하기 전에도 순환 장애로 인해 수축 촉진 약물 또는 기계적 순환 보조(대동맥 내 풍선 펌프)가 필요한 환자, 인공심폐기 없이 수술을 받는 환자(오프펌프), 병용하는 환자 상행 대동맥의 미로 절차 또는 수술.

연구 설계

GLUTAMICS II는 글루타메이트 또는 위약(식염수)에 병렬 할당된 조사자 개시 전향적, 무작위, 위약 통제, 이중 맹검 시험입니다. 이 시험은 외부적으로 무작위 배정되며 단독 CABG를 받는 환자와 동시 시술을 받는 CABG 환자에 대해 무작위 배정이 계층화됩니다.

간섭

환자는 무작위로 대동맥 교차 고정 해제 20분 전 또는 최대 20분 전에 시작하여 0.125M L-글루타민산 용액 또는 식염수를 1.65ml/kg의 속도로 맹검 정맥 내 주입하도록 배정됩니다. 대동맥을 분리한 후 2시간 동안 주입을 계속한 후 절반의 주입 속도로 추가 50ml를 제공합니다.

기본 끝점

1차 종점은 수술 전날부터 수술 후 3일까지 NT-proBNP의 수술 후 증가입니다.

보조 종점

2차 종료점은 NT-proBNP 1일과 3일의 절대 수술 후 혈장 수치입니다.

안전 변수

수술 후 사망률(30일 + 병원), 24시간 이내 뇌졸중 및 SUSAR

표본의 크기

샘플 크기는 첫 번째 GLUTAMICS 연구에서 사용할 수 있는 결과를 기반으로 합니다. 이 연구에서 수술 전 값에서 수술 후 3일째(평균 ± 표준 편차)까지 NT-proBNP의 다음과 같은 증가가 LVEF ≤ 0.30 또는 EuroSCORE II ≥ 3.0인 관상동맥 수술을 받는 환자에서 관찰되었습니다.

글루타메이트(n=71): 5261 ± 4409

위약(n=62): 7112 ± 6454

외부 통계 전문 지식에 의한 표본 크기 평가(80% 검정력, 5% 위험 수준, 양면 테스트)는 각 그룹에서 141명의 환자를 제안합니다. 샘플링 실패 및 기타 손실을 설명하기 위해 총 310명의 환자를 계획합니다.

중간 분석

중간 분석은 스웨덴 의약품청에 자세히 보고된 대로 적응형 설계로 160명의 환자를 대상으로 외부 독립 통계학자에 의해 수행될 것입니다.

2020년 8월 30일 업데이트: 2017년 12월 중간 분석은 원래 샘플 크기 평가를 지원했으며 목표는 1차 평가변수에 대한 완전한 데이터를 가진 300명의 환자에 도달하도록 설정되었습니다. 완전한 데이터를 가진 280명의 환자라는 원래 목표에 도달했고 연구가 300명에 가까워지고 있지만 연구 솔루션이 2020년 9월 30일에 만료되므로 이것이 환자를 시험에 포함시키는 마지막 날짜가 될 것입니다.

윤리적 고려

글루타메이트 사용에 대한 우려는 특정 조건에서 흥분 독소로 작용할 수 있고 신경학적 손상을 일으키는 사건에 참여할 수 있다는 것입니다. 그러나 글루타메이트의 뇌 조직 농도는 혈액보다 50배 이상 높은 반면 사용된 복용량은 혈중 농도를 3배만 높입니다. 부작용의 증거 없이 임상 실습에서 정맥 주입이 사용된 경우 신경학적 결과를 주의 깊게 모니터링했습니다. S-100B 측정으로 글루타메이트 정맥 주입과 관련된 준임상적 신경학적 손상의 증거는 발견되지 않았으며 GLUTAMICS 시험에서 신경학적 결과 또는 기타 부작용의 차이가 발견되지 않았습니다.

서면 동의 후 적격 환자가 연구에 등록됩니다. 이 연구는 헬싱키 인권 선언에 따라 수행되며 Linköping 지역 윤리 심의 위원회(Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32)의 승인을 받았습니다.

스웨덴 의약품청은 수술 후 24시간 이내에 CT로 확인된 뇌졸중, 사망 및 의심되는 예기치 않은 심각한 부작용(SUSAR)의 경우 감시 및 눈가림 해제를 요청합니다. 모든 핵심 데이터에 대한 외부 모니터링, 사전 서면 동의 및 눈가림 해제 절차가 수행됩니다.