Glutaminian do interwencji metabolicznej w chirurgii wieńcowej II (GLUTAMICSII)

Pomimo postępu kardiochirurgii i postępowania okołooperacyjnego pooperacyjna niewydolność serca pozostaje główną przyczyną zgonów i niewydolności narządowej. Chociaż uznano, że jest to główny problem w kardiochirurgii, nie ma ogólnie przyjętych kryteriów rozpoznania pooperacyjnej niewydolności serca. To z kolei może wyjaśniać, dlaczego leczenie pooperacyjnej niewydolności serca jest słabo udokumentowane pod względem wyników klinicznych.

Niedokrwienie poprzedzające wykonanie krążenia pozaustrojowego jest główną przyczyną zawału mięśnia sercowego po CABG. Dostępne dane wskazują, że niedokrwienie i rozwijający się zawał mięśnia sercowego stanowią duży odsetek pacjentów z pooperacyjną niewydolnością serca po CABG.

Konwencjonalne leczenie pooperacyjnej niewydolności serca stwarza dylemat terapeutyczny, ponieważ leki inotropowe nie tylko nasilają niedokrwienie i zwiększają rozmiar rozwijającego się zawału mięśnia sercowego, ale także stymulują procesy apoptozy, które mogą mieć niekorzystne długoterminowe konsekwencje.

Dlatego rola leków inotropowych w kardiochirurgii jest kontrowersyjna. Niektórzy autorzy twierdzą, że liberalne stosowanie leków inotropowych i ukierunkowanej na cel terapii hemodynamicznej może poprawić rokowanie, podczas gdy inni podają, że liberalne stosowanie leków inotropowych wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością.

Dlatego pożądane są alternatywne środki, które mogą poprawić regenerację i funkcję mięśnia sercowego bez dalszego obciążania serca.

Glutaminian może wpływać na wynik po niedokrwieniu mięśnia sercowego za pomocą dwóch różnych mechanizmów biochemicznych. Po pierwsze, glutaminian poprawia tolerancję mięśnia sercowego na niedokrwienie poprzez ułatwienie metabolizmu beztlenowego i fosforylację na poziomie substratu podczas niedokrwienia. Drugi mechanizm związany jest z anaplerotyczną rolą glutaminianu. Glutaminian odgrywa kluczową rolę w uzupełnianiu półproduktów cyklu Krebsa utraconych podczas niedokrwienia, co poprawia poniedokrwienną regenerację metabolizmu oksydacyjnego i funkcji mięśnia sercowego.

Promowanie regeneracji metabolicznej i funkcjonalnej za pomocą wsparcia metabolicznego stanowi nową koncepcję w leczeniu niewydolności serca po ostrym niedokrwieniu. Doświadczenia na zwierzętach sugerują, że glutaminian zwiększa tolerancję mięśnia sercowego na niedokrwienie i że glutaminian sprzyja regeneracji po niedokrwieniu. Dożylny glutaminian poprawiał regenerację metaboliczną i hemodynamiczną u ludzi wcześnie po CABG. Wczesne doświadczenie kliniczne z dożylnym wspomaganiem metabolizmu wykazało, że zapotrzebowanie na leki inotropowe można znacznie zmniejszyć, a wyniki kliniczne w odniesieniu do śmiertelności pooperacyjnej, pooperacyjnej dysfunkcji nerek i długoterminowego przeżycia wypadają korzystnie w porównaniu z piśmiennictwem. To zachęcające doświadczenie przyczyniło się do rozpoczęcia pierwszej próby GLUTAMICS.

W pierwszym badaniu GLUTAMICS zbadano, czy dożylny wlew glutaminianu podawany w połączeniu z operacją ostrego zespołu wieńcowego może zapobiec uszkodzeniu mięśnia sercowego, pooperacyjnej niewydolności serca i zmniejszyć śmiertelność. Badanie było negatywne w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, na który składały się śmiertelność pooperacyjna, zawał mięśnia sercowego w okresie okołooperacyjnym i niewydolność lewej komory po odstawieniu od krążenia pozaustrojowego.

Jednak badanie obejmowało wysoki odsetek pacjentów niskiego ryzyka. Ponadto projekt pierwszorzędowego punktu końcowego ucierpiał z powodu liberalnego prewencyjnego stosowania leków inotropowych u pacjentów, u których spodziewano się problemów z odstawieniem od piersi. Na spotkaniach komitetu ds. klinicznych punktów końcowych stało się oczywiste, że zapobiegawcze zastosowanie leków inotropowych zapobiega wykryciu problemów z odstawieniem od piersi u pacjentów, u których później rozwinęła się ciężka niewydolność serca. Drugorzędowy punkt końcowy, ciężka niewydolność krążenia, odróżniał łagodną, ​​krótkotrwałą niewydolność serca po odstawieniu od krążenia pozaustrojowego od klinicznie istotnej niewydolności serca wymagającej znacznego wspomagania krążenia i prowadzącej do przedłużonego pobytu na OIT lub do zgonu. U pacjentów leczonych glutaminianem względne ryzyko rozwoju ciężkiej niewydolności krążenia było zmniejszone o ponad 50% w większości grup ryzyka poddawanych izolowanemu CABG.

Pierwsze badanie GLUTAMICS obejmowało również podbadanie polegające na zaślepionej ocenie NT-proBNP jako markera pooperacyjnej niewydolności serca.

Ocena leczenia jest utrudniona ze względu na brak ogólnie przyjętych kryteriów pooperacyjnej niewydolności serca. W związku z tym badania porównawcze dotyczące różnych strategii leczenia niewydolności serca po operacjach kardiochirurgicznych są nieliczne, biorąc pod uwagę skalę problemu.

Peptydy natriuretyczne były szeroko badane w kardiologii. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca znacznie podwyższone poziomy BNP i NT-pro BNP wiążą się ze złym rokowaniem. Odpowiedź peptydów natriuretycznych na leczenie niewydolności serca ma istotne implikacje prognostyczne, a osoby niereagujące mają złe rokowanie.

W kardiochirurgii wzrost NT-proBNP był bardziej wyraźny u pacjentów wymagających leków inotropowych. Wysokie pooperacyjne stężenia BNP i NT-proBNP wiązały się z gorszym rokowaniem, zarówno w perspektywie krótko-, jak i długoterminowej.

Pierwsza próba GLUTAMICS pozwoliła na zaślepioną prospektywną ocenę NT-proBNP przez komisję ds. klinicznych punktów końcowych, opartą na ściśle określonych wcześniej kryteriach dotyczących pooperacyjnej niewydolności serca. Dane, które mają zostać opublikowane, pokazują, że pooperacyjne poziomy NT-proBNP (dzień 1 i dzień 3) były silnymi predyktorami ciężkiej niewydolności serca związanej z przedłużonym pobytem na OIT lub zgonem. Oznacza to, że pooperacyjny NT-proBNP może służyć jako miara do oceny skuteczności leczenia i strategii zapobiegania pooperacyjnej niewydolności serca. Chociaż jest to zastępczy marker pooperacyjnej niewydolności serca, ma on zaletę w postaci wystandaryzowanej i obiektywnej analizy, co sprawia, że ​​badanie jest powtarzalne.

CEL

Celem jest potwierdzenie wyników w podgrupach z pierwszego badania GLUTAMICS, że dożylna infuzja glutaminianu zmniejsza ryzyko pooperacyjnej niewydolności serca u pacjentów z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem poddawanych operacji wieńcowej poprzez wykazanie zmniejszonego wzrostu NT-proBNP po operacji.

PACJENCI

Pacjenci zakwalifikowani do operacji pomostowania aortalno-wieńcowego z powodu choroby co najmniej dwóch naczyń lub zwężenia pnia lewego z towarzyszącym zabiegiem lub bez zabiegu, uznani przed operacją za obarczonych umiarkowanym lub dużym ryzykiem operacyjnym w odniesieniu do pooperacyjnej niewydolności serca.

Planuje się włączenie 310 pacjentów po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody.

Kryteria wykluczenia: pacjenci z niejednoznacznymi alergiami pokarmowymi, które wywołują duszność, ból głowy lub uderzenia gorąca; pacjenci > 85 lat, przebyta operacja kardiochirurgiczna, pacjenci w tak złym stanie, że nie można ich zaprosić do udziału, pacjenci, którzy z przyczyn językowych lub innych nie są w stanie wyrazić świadomej zgody, ciężka niewydolność nerek z przedoperacyjną dializą lub wyliczony GFR <30 ml / min, pacjenci wymagający leków inotropowych lub mechanicznego wspomagania krążenia (intraaortalna pompa balonowa) z powodu niewydolności krążenia jeszcze przed włączeniem do badania, pacjenci poddawani operacjom bez płuco-serca (off-pump), chorzy poddawani jednocześnie Maze-zabieg lub operacja aorty wstępującej.

PROJEKT BADANIA

GLUTAMICS II to zainicjowane przez badacza prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z równoległym przypisaniem do glutaminianu lub placebo (soli fizjologicznej). Badanie jest randomizowane zewnętrznie, a randomizacja jest stratyfikowana dla pacjentów poddawanych izolowanemu CABG i dla tych, którzy mają CABG z towarzyszącą procedurą.

INTERWENCJA

Pacjenci są losowo przydzielani do ślepej infuzji dożylnej 0,125 M roztworu kwasu L-glutaminowego lub soli fizjologicznej z szybkością 1,65 ml/kg na godzinę, rozpoczynającej się na lub do 20 minut przed zwolnieniem zacisku krzyżowego aorty. Wlew kontynuuje się przez dwie godziny po zdjęciu zacisku aorty, po czym podaje się dodatkowe 50 ml z szybkością wlewu zmniejszoną o połowę.

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest pooperacyjny wzrost NT-proBNP od dnia poprzedzającego operację do trzeciej doby pooperacyjnej.

WTÓRNE PUNKTY KOŃCOWE

Drugorzędowymi punktami końcowymi są bezwzględne pooperacyjne poziomy NT-proBNP w osoczu w dniu 1. i dniu 3.

ZMIENNE BEZPIECZEŃSTWA

Śmiertelność pooperacyjna (30 dni + szpital), udar mózgu w ciągu 24 godzin i SUSAR

WIELKOŚĆ PRÓBKI

Wielkość próby opiera się na dostępnych wynikach pierwszego badania GLUTAMICS. W badaniu tym obserwowano następujący wzrost NT-proBNP od wartości przedoperacyjnej do trzeciej doby pooperacyjnej (średnia ± SD) u pacjentów z LVEF ≤ 0,30 lub EuroSCORE II ≥ 3,0 poddawanych operacji wieńcowej z lub bez operacji towarzyszącej.

Glutaminian (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

Ocena wielkości próby przez zewnętrzną ekspertyzę statystyczną (moc 80%, poziom ryzyka 5%; test dwustronny) sugeruje 141 pacjentów w każdej grupie. Aby uwzględnić nieudane pobieranie próbek i inne straty, planujemy łącznie 310 pacjentów.

ANALIZA OKRESOWA

Analiza tymczasowa zostanie przeprowadzona przez niezależnego zewnętrznego statystyka po 160 pacjentach według projektu adaptacyjnego, zgodnie ze szczegółowym zgłoszeniem do Szwedzkiej Agencji ds. Produktów Medycznych.

Aktualizacja 30 sierpnia 2020 r.: Tymczasowa analiza przeprowadzona w grudniu 2017 r. potwierdziła pierwotną ocenę liczebności próby, a celem było dotarcie do 300 pacjentów z pełnymi danymi dotyczącymi pierwszorzędowego punktu końcowego. Pierwotny cel 280 pacjentów z pełnymi danymi został osiągnięty, a badanie zbliża się do 300, ale ponieważ rozwiązania badawcze wygasną 30 września 2020 r., będzie to ostatnia data włączenia pacjentów do badania.

WZGLĘDY ETYCZNE

Problem związany ze stosowaniem glutaminianu polega na tym, że w pewnych warunkach może on działać jako ekscytotoksyna i uczestniczyć w zdarzeniach prowadzących do uszkodzeń neurologicznych. Jednak stężenie glutaminianu w tkance mózgowej jest ponad pięćdziesiąt razy wyższe niż we krwi, podczas gdy zastosowana dawka podnosi poziom we krwi tylko trzykrotnie. Wyniki neurologiczne były dokładnie monitorowane, gdy infuzje dożylne były stosowane w praktyce klinicznej bez dowodów na działania niepożądane. Za pomocą pomiarów S-100B nie wykryto żadnych dowodów na subkliniczne uszkodzenie neurologiczne związane z dożylnym wlewem glutaminianu, aw badaniu GLUTAMICS nie stwierdzono różnic w wynikach neurologicznych ani innych zdarzeniach niepożądanych.

Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody kwalifikujący się pacjenci zostaną włączeni do badania. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Helsińską Deklaracją Praw Człowieka i zostało zatwierdzone przez Regionalną Komisję Etyczną w Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Szwedzka Agencja ds. Produktów Medycznych wymaga obserwacji i odślepiania w przypadkach udaru potwierdzonego tomografią komputerową w ciągu 24 godzin od operacji, śmiertelności i podejrzenia nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR). Przeprowadzony zostanie zewnętrzny monitoring wszystkich kluczowych danych, pisemna świadoma zgoda i procedury ujawnienia.