谷氨酸在冠状动脉手术中的代谢干预 II (GLUTAMICSII)

尽管心脏手术和围手术期管理取得了进展，但术后心力衰竭仍然是死亡和器官衰竭的主要原因。 虽然公认是心脏手术中的一个主要问题，但没有普遍接受的术后心力衰竭诊断标准。 这反过来可以解释为什么术后心力衰竭的治疗在临床结果方面的记录很少。

体外循环前的缺血是CABG术后心肌梗死的主要原因。 现有数据表明，CABG 术后心力衰竭患者中很大一部分是缺血和进展性心肌梗死。

术后心力衰竭的常规治疗存在治疗困境，因为正性肌力药物不仅会加重缺血并增加不断发展的心肌梗死的范围，还会刺激可能产生不良长期后果的细胞凋亡过程。

因此，正性肌力药在心脏手术中的作用存在争议。 一些作者声称，自由使用正性肌力药物和目标导向的血液动力学治疗可以改善结果，而其他人报告说，自由使用正性肌力药物与增加的发病率和死亡率有关。

因此，需要能够在不对心脏造成进一步压力的情况下增强心肌恢复和功能的替代措施。

谷氨酸可以通过两种不同的生化机制影响心肌缺血后的结果。 首先，谷氨酸通过促进缺血期间的无氧代谢和底物水平磷酸化来提高心肌对缺血的耐受性。 第二种机制与谷氨酸的回补作用有关。 谷氨酸在补充缺血期间丢失的克雷布斯循环中间体方面起着关键作用，从而增强心肌氧化代谢和功能的缺血后恢复。

通过代谢支持促进代谢和功能恢复代表了治疗急性缺血后心力衰竭的新概念。 动物实验表明，谷氨酸盐可增加心肌对缺血的耐受性，并且谷氨酸盐可促进缺血后恢复。 静脉注射谷氨酸改善了 CABG 后人类早期的代谢和血液动力学恢复。 静脉内代谢支持的早期临床经验表明，与文献相比，在术后死亡率、术后肾功能障碍和长期生存方面的临床结果可以大大减少对正性肌力药物的需求。 这一鼓舞人心的经历促成了第一个 GLUTAMICS 试验的启动。

第一项 GLUTAMICS 试验研究了与急性冠脉综合征手术相关的静脉输注谷氨酸盐是否可以预防心肌损伤、术后心力衰竭和降低死亡率。 该研究在主要终点方面是否定的，主要终点是术后死亡率、围手术期心肌梗死和脱离体外循环时左心室衰竭的综合。

然而，该研究包括高比例的低风险患者。 此外，主要终点的设计受到预期会出现脱机问题的患者大量优先使用正性肌力药物的影响。 在临床终点委员会会议上很明显，先发制人地使用正性肌力药物可以防止检测到后来发展为严重心力衰竭的患者的脱机问题。 次要终点严重循环衰竭区分了脱离体外循环时轻度持续时间短的心力衰竭与需要大量循环支持并导致 ICU 停留时间延长或死亡的临床显着心力衰竭。 在接受谷氨酸盐治疗的患者中，在大多数接受单独 CABG 的风险组中，发生严重循环衰竭的相对风险降低了 50% 以上。

第一项 GLUTAMICS 试验还包括一项子研究，该子研究包括对 NT-proBNP 作为术后心力衰竭标志物的盲法评估。

由于缺乏普遍接受的术后心力衰竭标准，因此治疗评估很困难。 因此，鉴于问题的严重性，对心脏手术后心力衰竭不同治疗策略的比较研究很少。

利钠肽已在心脏病学中得到广泛研究。 在患有慢性心力衰竭的患者中，BNP 和 NT-pro BNP 水平显着升高与预后不良有关。 利钠肽对心力衰竭治疗的反应具有重要的预后意义，无反应者预后较差。

在心脏手术中，NT-proBNP 的增加在需要正性肌力药物的患者中更为明显。 术后高水平的 BNP 和 NT-proBNP 与较差的短期和长期结果相关。

第一项 GLUTAMICS 试验允许临床终点委员会根据关于术后心力衰竭的严格预设标准对 NT-proBNP 进行盲法前瞻性评估。 即将发表的数据表明，术后 NT-proBNP（第 1 天和第 3 天）水平是与延长 ICU 停留时间或死亡相关的严重心力衰竭的有力预测因子。 这意味着术后 NT-proBNP 可以作为评估术后心力衰竭治疗效果和预防策略的指标。 尽管它是术后心力衰竭的替代标志物，但它提供了标准化和客观分析的优势，这使得研究具有可重复性。

目的

目的是确认第一个 GLUTAMICS 试验在亚组中的发现，即静脉内谷氨酸输注通过显示术后 NT-proBNP 的增加减少来降低接受冠状动脉手术的中高危患者术后心力衰竭的风险。

病人

接受冠状动脉搭桥手术的患者至少有两种血管疾病或左主干狭窄，有或没有伴随手术，术前被认为在术后心力衰竭方面处于中度至高度手术风险。

计划在知情书面同意后纳入 310 名患者。

排除标准：有不明确的食物过敏引发呼吸短促、头痛或潮红的患者；患者 > 85 岁，既往进行过心脏手术，病情严重到无法要求参加的患者，因语言或其他原因无法提供知情同意的患者，术前透析或计算 GFR <30 mL 的严重肾功能衰竭/ 分钟，甚至在参加研究之前就因循环衰竭而需要正性肌力药物或机械循环支持（主动脉内球囊泵）的患者，在没有心肺机（非体外循环）的情况下接受手术的患者，同时接受迷宫手术或升主动脉手术。

学习规划

GLUTAMICS II 是一项研究者发起的前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲试验，平行分配给谷氨酸盐或安慰剂（盐水）。 该试验是外部随机化的，随机化针对接受单独 CABG 的患者和接受 CABG 并伴随手术的患者进行分层。

干涉

患者随机分配至盲法静脉输注 0.125M L-谷氨酸溶液或生理盐水，输注速度为 1.65 ml/kg，从主动脉钳夹松开前 20 分钟或至多 20 分钟开始。 松开主动脉后继续输注两小时，然后以减半的输注速度再输注 50 毫升。

主要终点

主要终点是从手术前一天到术后第三天 NT-proBNP 的术后增加。

次要终点

次要终点是第 1 天和第 3 天 NT-proBNP 的绝对术后血浆水平。

安全变量

术后死亡率（30 天 + 医院）、24 小时内中风和 SUSAR

样本大小

样本量基于第一项 GLUTAMICS 研究的可用结果。 在该研究中，在 LVEF ≤ 0.30 或 EuroSCORE II ≥ 3.0 接受冠状动脉手术有或没有伴随手术的患者中观察到 NT-proBNP 从术前值到术后第三天的以下增加（平均值±标准偏差）。

谷氨酸 (n=71)：5261 ± 4409

安慰剂 (n=62)：7112 ± 6454

通过外部统计专家评估的样本量（80% 功效，5% 风险水平；双侧检验）表明每组有 141 名患者。 考虑到采样失败和其他损失，我们总共计划了 310 名患者。

中期分析

中期分析将由外部独立统计学家在 160 名患者之后根据向瑞典医疗产品管理局详细报告的适应性设计进行。

2020 年 8 月 30 日更新：2017 年 12 月的中期分析支持最初的样本量评估，目标是让 300 名患者获得主要终点的完整数据。 已达到 280 名具有完整数据的患者的最初目标，该研究接近 300 名，但由于研究解决方案将于 2020 年 9 月 30 日到期，这将是将患者纳入试验的最后日期。

道德考量

使用谷氨酸的一个问题是它可能在某些条件下充当兴奋性毒素并参与导致神经损伤的事件。 然而，脑组织中谷氨酸的浓度比血液中的浓度高 50 多倍，而所用的剂量仅使血液水平升高三倍。 当在临床实践中使用静脉输注而没有不良反应的证据时，会仔细监测神经学结果。 通过 S-100B 测量无法检测到与静脉内谷氨酸输注相关的亚临床神经损伤的证据，并且在 GLUTAMICS 试验中未发现神经学结果或其他不良事件的差异。

在书面知情同意后，符合条件的患者将被纳入研究。 该研究将根据赫尔辛基人权宣言进行，并得到林雪平区域伦理审查委员会的批准（Dnr 2011/498-31；Dnr 2015/333-32）。

瑞典医疗产品管理局要求对手术后 24 小时内经 CT 证实的卒中、死亡和疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 病例进行监测和揭盲。 将完成所有关键数据的外部监测、书面知情同意和揭盲程序。