Glutamat för metabolisk intervention vid kranskärlskirurgi II (GLUTAMICSII)

Trots framstegen inom hjärtkirurgi och perioperativ behandling är postoperativ hjärtsvikt fortfarande den vanligaste dödsorsaken och organsvikt. Även om det är erkänt som ett stort problem inom hjärtkirurgi finns det inga allmänt accepterade kriterier för diagnos av postoperativ hjärtsvikt. Detta kan i sin tur förklara varför behandling för postoperativ hjärtsvikt är dåligt dokumenterad med avseende på kliniskt utfall.

Ischemi före kardiopulmonell bypass är den främsta orsaken till hjärtinfarkt efter CABG. Tillgängliga data visar att ischemi och utvecklande hjärtinfarkt står för en stor del av patienterna med postoperativ hjärtsvikt efter CABG.

Konventionell behandling av postoperativ hjärtsvikt utgör ett terapeutiskt dilemma eftersom inotropa läkemedel inte bara förvärrar ischemi och ökar storleken på utvecklande hjärtinfarkt, utan också stimulerar apoptotiska processer som kan ha negativa långsiktiga konsekvenser.

Inotropernas roll vid hjärtkirurgi är därför kontroversiell. Vissa författare hävdar att liberal användning av inotroper och målinriktad hemodynamisk terapi kan förbättra resultatet medan andra rapporterar att liberal användning av inotroper är associerad med ökad sjuklighet och mortalitet.

Alternativa åtgärder som kan förbättra hjärtmuskelns återhämtning och funktion utan att ytterligare belasta hjärtat är därför önskvärda.

Glutamat kan påverka resultatet efter myokardischemi genom två olika biokemiska mekanismer. För det första förbättrar glutamat myokardtoleransen mot ischemi genom att underlätta anaerob metabolism och substratnivåfosforylering under ischemi. Den andra mekanismen är relaterad till glutamats anaplerotiska roll. Glutamat spelar en nyckelroll för påfyllning av Krebs-cykelintermediärer som förloras under ischemi, vilket förbättrar post-ischemisk återhämtning av myokardial oxidativ metabolism och funktion.

Att främja metabolisk och funktionell återhämtning med metabolt stöd representerar ett nytt koncept vid behandling av hjärtsvikt efter akut ischemi. Djurförsök tyder på att glutamat ökar myokardtoleransen mot ischemi och att glutamat främjar post-ischemisk återhämtning. Intravenöst glutamat förbättrade metabolisk och hemodynamisk återhämtning hos människor tidigt efter CABG. Tidig klinisk erfarenhet av intravenöst metaboliskt stöd visade att behovet av inotroper kunde reduceras avsevärt medan kliniska utfall med avseende på postoperativ mortalitet, postoperativ njurdysfunktion och långtidsöverlevnad jämfördes positivt med litteraturen. Denna uppmuntrande erfarenhet bidrog till initieringen av den första GLUTAMICS-studien.

Den första GLUTAMICS-studien undersökte om intravenös glutamatinfusion givet i samband med kirurgi för akut kranskärlssyndrom kunde förhindra myokardskada, postoperativ hjärtsvikt och minska dödligheten. Studien var negativ med avseende på det primära effektmåttet, som var en sammansättning av postoperativ mortalitet, perioperativ hjärtinfarkt och vänsterkammarsvikt vid avvänjning från kardiopulmonell bypass.

Studien omfattade dock en hög andel lågriskpatienter. Dessutom led utformningen av den primära endpointen av liberal förebyggande användning av inotroper hos patienter som förväntades ha avvänjningsproblem. Det blev uppenbart vid möten med kliniska endpoint-kommittéer att förebyggande användning av inotroper förhindrade upptäckt av avvänjningsproblem hos patienter som senare utvecklade allvarlig hjärtsvikt. Det sekundära effektmåttet allvarlig cirkulationssvikt urskiljde mild kortvarig hjärtsvikt vid avvänjning från kardiopulmonell bypass från kliniskt signifikant hjärtsvikt som krävde betydande cirkulationsstöd och ledde till förlängd ICU-vistelse eller död. Hos glutamatbehandlade patienter minskade den relativa risken för att utveckla allvarlig cirkulationssvikt med mer än 50 % i de flesta riskgrupper som genomgick isolerad CABG.

Den första GLUTAMICS-studien inkluderade också en delstudie bestående av en blindad utvärdering av NT-proBNP som markör för postoperativ hjärtsvikt.

På grund av bristen på allmänt accepterade kriterier för postoperativ hjärtsvikt är det svårt att utvärdera behandlingen. Följaktligen är jämförande studier av olika behandlingsstrategier av hjärtsvikt efter hjärtkirurgi sparsamma med tanke på problemets omfattning.

Natriuretiska peptider har studerats omfattande inom kardiologi. Hos patienter med kronisk hjärtsvikt är markant ökade BNP- och NT-pro BNP-nivåer associerade med dålig prognos. Svaret av natriuretiska peptider på hjärtsviktsbehandling har betydande prognostiska implikationer, och icke-svarare har en dålig prognos.

Vid hjärtkirurgi var ökningen av NT-proBNP mer uttalad hos patienter som krävde inotroper. Höga postoperativa nivåer av BNP och NT-proBNP var associerade med sämre resultat, både på kort och lång sikt.

Den första GLUTAMICS-studien tillät en blindad prospektiv utvärdering av NT-proBNP av en klinisk end-points-kommitté som förlitade sig på strikt förspecificerade kriterier med avseende på postoperativ hjärtsvikt. Data som ska publiceras visar att postoperativa NT-proBNP-nivåer (dag 1 och dag 3) var starka prediktorer för allvarlig hjärtsvikt i samband med förlängd ICU-vistelse eller död. Detta innebär att postoperativ NT-proBNP skulle kunna fungera som ett mått för att bedöma effektiviteten av behandling och förebyggande strategier för postoperativ hjärtsvikt. Även om den är en surrogatmarkör för postoperativ hjärtsvikt ger den fördelen med en standardiserad och objektiv analys, vilket gör studien reproducerbar.

SYFTE

Syftet är att bekräfta fynd i undergrupper från den första GLUTAMICS-studien att intravenös glutamatinfusion minskar risken för postoperativ hjärtsvikt hos patienter med måttlig till hög risk som genomgår kranskärlskirurgi genom att visa en minskad ökning av NT-proBNP postoperativt.

PATIENTER

Patienter som accepterats för kranskärlsbypassoperation av minst tvåkärlssjukdom eller vänster huvudstenos med eller utan samtidig ingrepp anses ha måttlig till hög kirurgisk risk preoperativt med avseende på postoperativ hjärtsvikt.

310 patienter planeras att inkluderas efter informerat skriftligt samtycke.

Uteslutningskriterier: patienter med tvetydiga födoämnesallergier som utlöser andnöd, huvudvärk eller rodnad; patienter > 85 år, tidigare hjärtoperationer, patienter som är i så dåligt skick att de inte kan uppmanas att delta, patienter som av språkliga eller andra skäl inte kan lämna informerat samtycke, allvarlig njursvikt med preoperativ dialys eller beräknad GFR <30 mL /min, patienter som behöver inotropa läkemedel eller mekaniskt cirkulationsstöd (intra-aorta ballongpump) på grund av cirkulationssvikt redan innan de registrerades i studien, patienter som opereras utan hjärt-lungmaskin (off-pump), patienter som samtidigt genomgår Maze-procedur eller operation av ascendens aorta.

STUDERA DESIGN

GLUTAMICS II är en utredare initierad prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med parallell tilldelning till glutamat eller placebo (saltlösning). Studien är externt randomiserad och randomiseringen är stratifierad för patienter som genomgår isolerad CABG och för de som har CABG med samtidig procedur.

INTERVENTION

Patienterna fördelas slumpmässigt till blindad intravenös infusion av 0,125 M L-glutaminsyralösning eller koksaltlösning med en hastighet av 1,65 ml/kg och timme med början vid eller upp till 20 minuter före frisättningen av aorta-korsklämman. Infusionen fortsätter i två timmar efter att aortan har klämts av, varefter ytterligare 50 ml ges med halverad infusionshastighet.

PRIMÄR ENDPOINT

Det primära effektmåttet är en postoperativ ökning av NT-proBNP från dagen före operationen till den tredje postoperativa dagen.

SEKUNDÄRA ENDPOINTS

Sekundära effektmått är de absoluta postoperativa plasmanivåerna av NT-proBNP dag 1 och dag 3.

SÄKERHETSVARIABLER

Postoperativ mortalitet (30 dagar + sjukhus), stroke inom 24 timmar och SUSAR

PROVSTORLEK

Provstorleken baseras på tillgängliga resultat från den första GLUTAMICS-studien. I den studien observerades följande ökning av NT-proBNP från det preoperativa värdet till den tredje postoperativa dagen (medelvärde ± SD) hos patienter med LVEF ≤ 0,30 eller EuroSCORE II ≥ 3,0 som genomgick kranskärlskirurgi med eller utan samtidig ingrepp.

Glutamat (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

Bedömning av provstorlek av extern statistisk expertis (80 % effekt, 5 % risknivå; dubbelsidigt test) föreslår 141 patienter i varje grupp. För att ta hänsyn till misslyckad provtagning och annan förlust planerar vi totalt 310 patienter.

DELÅRSANALYS

Interimanalys kommer att utföras av en extern oberoende statistiker efter 160 patienter genom en adaptiv design som i detalj redovisas till Läkemedelsverket.

Uppdatering 30 augusti 2020: Interimsanalys i december 2017 stödde den ursprungliga bedömningen av provstorleken och målet var att nå 300 patienter med fullständiga data för det primära effektmåttet. Det ursprungliga målet på 280 patienter med fullständiga data har uppnåtts och studien närmar sig 300, men eftersom studielösningarna löper ut den 30 september 2020 kommer detta att vara det sista datumet för inkludering av patienter i studien.

ETISKA BETÄNKLIGHETER

Ett problem med användningen av glutamat är att det kan fungera som ett excitotoxin under vissa förhållanden och delta i händelser som leder till neurologiska skador. Hjärnvävnadskoncentrationerna av glutamat är dock mer än femtio gånger högre än i blod, medan den använda dosen endast höjer blodnivåerna tre gånger. Neurologiska utfall har övervakats noggrant när intravenösa infusioner har använts i klinisk praxis utan bevis på biverkningar. Inga tecken på subklinisk neurologisk skada associerad med intravenös glutamatinfusion kunde detekteras av S-100B-mätningarna och inga skillnader i neurologiskt utfall eller andra biverkningar hittades i GLUTAMICS-studien.

Efter skriftligt informerat samtycke kommer kvalificerade patienter att registreras i studien. Studien kommer att utföras enligt Helsingforsdeklarationen om mänskliga rättigheter och är godkänd av Regionala etikprövningsnämnden i Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Läkemedelsverket begär övervakning och avblindning vid CT-verifierad stroke inom 24 timmar efter operation, dödlighet och misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR). Extern övervakning av alla nyckeldata, skriftligt informerat samtycke och avblindande procedurer kommer att göras.