Glutamat til metabolisk intervention i koronarkirurgi II (GLUTAMICSII)

På trods af fremskridt inden for hjertekirurgi og perioperativ behandling er postoperativ hjertesvigt fortsat den førende dødsårsag og organsvigt. Selvom det er anerkendt som et stort problem i hjertekirurgi, er der ingen generelt accepterede kriterier for diagnosticering af postoperativ hjertesvigt. Dette kan igen forklare, hvorfor behandling for postoperativ hjertesvigt er dårligt dokumenteret med hensyn til klinisk udfald.

Iskæmi før kardiopulmonal bypass er hovedårsagen til myokardieinfarkt efter CABG. Tilgængelige data viser, at iskæmi og udviklende myokardieinfarkt tegner sig for en stor del af patienter med postoperativ hjertesvigt efter CABG.

Konventionel behandling af postoperativ hjertesvigt udgør et terapeutisk dilemma, da inotrope lægemidler ikke kun forværrer iskæmi og øger størrelsen af ​​udviklende myokardieinfarkt, men også stimulerer apoptotiske processer, der kan have ugunstige langsigtede konsekvenser.

Inotropernes rolle i hjertekirurgi er derfor kontroversiel. Nogle forfattere hævder, at liberal brug af inotroper og målrettet hæmodynamisk terapi kan forbedre resultatet, mens andre rapporterer, at liberal brug af inotroper er forbundet med øget morbiditet og dødelighed.

Alternative foranstaltninger, der kan forbedre myokardiens restitution og funktion uden at belaste hjertet yderligere, er derfor ønskelige.

Glutamat kan påvirke resultatet efter myokardieiskæmi ved to forskellige biokemiske mekanismer. For det første forbedrer glutamat myokardietolerance over for iskæmi ved at lette anaerob metabolisme og substratniveau-phosphorylering under iskæmi. Den anden mekanisme er relateret til glutamats anaplerotiske rolle. Glutamat spiller en nøglerolle for genopfyldning af Krebs-cyklus-mellemprodukter tabt under iskæmi, hvilket forbedrer post-iskæmisk genopretning af myokardiets oxidative metabolisme og funktion.

Fremme af metabolisk og funktionel restitution med metabolisk støtte repræsenterer et nyt koncept i behandlingen af ​​hjertesvigt efter akut iskæmi. Dyreforsøg tyder på, at glutamat øger myokardietolerance over for iskæmi, og at glutamat fremmer post-iskæmisk genopretning. Intravenøst ​​glutamat forbedrede metabolisk og hæmodynamisk genopretning hos mennesker tidligt efter CABG. Tidlig klinisk erfaring med intravenøs metabolisk støtte viste, at behovet for inotroper kunne reduceres væsentligt, mens kliniske resultater med hensyn til postoperativ mortalitet, postoperativ nyreinsufficiens og langtidsoverlevelse sammenlignet positivt med litteraturen. Denne opmuntrende oplevelse bidrog til initieringen af ​​det første GLUTAMICS-forsøg.

Det første GLUTAMICS-forsøg undersøgte, om intravenøs glutamatinfusion givet i forbindelse med operation for akut koronarsyndrom kunne forhindre myokardieskade, postoperativ hjertesvigt og reducere dødeligheden. Undersøgelsen var negativ med hensyn til det primære endepunkt, som var en sammensætning af postoperativ mortalitet, perioperativt myokardieinfarkt og venstre ventrikelsvigt ved fravænning fra kardiopulmonal bypass.

Undersøgelsen omfattede dog en høj andel af lavrisikopatienter. Ydermere led designet af det primære endepunkt af liberal forebyggende brug af inotrope midler hos patienter, der forventes at have fravænningsproblemer. Det blev tydeligt på møder i kliniske endpoint-udvalg, at forebyggende brug af inotroper forhindrede påvisning af fravænningsproblemer hos patienter, som senere udviklede alvorlig hjertesvigt. Det sekundære endepunkt, alvorligt kredsløbssvigt, skelnede mildt kortvarigt hjertesvigt ved fravænning fra kardiopulmonal bypass fra klinisk signifikant hjertesvigt, der krævede væsentlig kredsløbsstøtte og førte til forlænget intensivophold eller død. Hos de glutamatbehandlede patienter var den relative risiko for at udvikle alvorlig kredsløbssvigt reduceret med mere end 50 % i de fleste risikogrupper, der gennemgår isoleret CABG.

Det første GLUTAMICS-forsøg omfattede også et delstudie bestående af en blindet evaluering af NT-proBNP som markør for postoperativ hjertesvigt.

På grund af manglen på generelt accepterede kriterier for postoperativ hjertesvigt, er evalueringen af ​​behandlingen vanskelig. Følgelig er sammenlignende undersøgelser af forskellige behandlingsstrategier for hjertesvigt efter hjertekirurgi sparsomme i betragtning af problemets omfang.

Natriuretiske peptider er blevet grundigt undersøgt i kardiologi. Hos patienter med kronisk hjertesvigt er markant øgede BNP- og NT-pro BNP-niveauer forbundet med dårlig prognose. Natriuretiske peptiders respons på hjertesvigtsbehandling har betydelige prognostiske implikationer, og ikke-respondere har en dårlig prognose.

Ved hjertekirurgi var NT-proBNP-stigningen mere udtalt hos patienter, der havde behov for inotrope midler. Høje postoperative niveauer af BNP og NT-proBNP var forbundet med dårligere resultat, både på kort og lang sigt.

Det første GLUTAMICS-forsøg tillod en blindet prospektiv evaluering af NT-proBNP af et klinisk endepunktsudvalg baseret på strenge forudspecificerede kriterier med hensyn til postoperativ hjertesvigt. Data, der skal publiceres, viser, at postoperative NT-proBNP-niveauer (dag 1 og dag 3) var stærke forudsigere for alvorlig hjertesvigt forbundet med forlænget intensivophold eller død. Dette indebærer, at postoperativ NT-proBNP kunne tjene som et mål til at vurdere effektiviteten af ​​behandlingen og forebyggende strategier for postoperativ hjertesvigt. Selvom det er en surrogatmarkør for postoperativ hjertesvigt, giver den fordelen ved en standardiseret og objektiv analyse, som gør undersøgelsen reproducerbar.

SIGTE

Målet er at bekræfte fund i undergrupper fra det første GLUTAMICS-forsøg om, at intravenøs glutamatinfusion reducerer risikoen for postoperativ hjertesvigt hos moderat til højrisikopatienter, der gennemgår koronararteriekirurgi, ved at vise en reduceret stigning af NT-proBNP postoperativt.

PATIENTER

Patienter accepteret til koronararterie-bypass-operation af mindst to karsygdomme eller venstre hovedstenose med eller uden samtidig procedure anses for at have moderat til høj kirurgisk risiko præoperativt med hensyn til postoperativ hjertesvigt.

310 patienter planlægges inkluderet efter informeret skriftligt samtykke.

Eksklusionskriterier: patienter med tvetydige fødevareallergier, der udløser åndenød, hovedpine eller rødmen; patienter > 85 år, tidligere hjerteoperationer, patienter, der er i så dårlig tilstand, at de ikke kan anmodes om at deltage, patienter, der af sproglige eller andre årsager ikke er i stand til at give informeret samtykke, alvorlig nyresvigt med præoperativ dialyse eller beregnet GFR <30 mL / min, patienter, der har behov for inotrope lægemidler eller mekanisk kredsløbsstøtte (intra-aorta ballonpumpe) på grund af kredsløbssvigt, selv før de blev optaget i undersøgelsen, patienter, der gennemgår operation uden hjerte-lunge-maskinen (off-pumpe), patienter, der gennemgår samtidig Labyrint-procedure eller operation af ascendens aorta.

STUDERE DESIGN

GLUTAMICS II er en investigator-initieret prospektiv, randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet undersøgelse med parallel tildeling til glutamat eller placebo (saltvand). Forsøget er eksternt randomiseret, og randomisering er stratificeret for patienter, der gennemgår isoleret CABG og for dem, der har CABG med samtidig procedure.

INTERVENTION

Patienterne allokeres tilfældigt til blindet intravenøs infusion af 0,125 M L-glutaminsyreopløsning eller saltvand med en hastighed på 1,65 ml/kg og time, der starter ved eller op til 20 minutter før frigivelsen af ​​aorta-krydsklemme. Infusionen fortsættes i to timer efter afklemning af aorta, hvorefter yderligere 50 ml gives med en halveret infusionshastighed.

PRIMÆRT ENDPUNKT

Det primære endepunkt er en postoperativ stigning af NT-proBNP fra dagen før operationen til den tredje postoperative dag.

SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER

Sekundære endepunkter er de absolutte postoperative plasmaniveauer af NT-proBNP dag 1 og dag 3.

SIKKERHEDSVARIABLER

Postoperativ mortalitet (30 dage + hospitaler), slagtilfælde inden for 24 timer og SUSAR

PRØVE STØRRELSE

Prøvestørrelsen er baseret på tilgængelige resultater fra det første GLUTAMICS-studie. I denne undersøgelse blev følgende stigning af NT-proBNP fra den præoperative værdi til tredje postoperative dag (gennemsnit ± SD) observeret hos patienter med LVEF ≤ 0,30 eller EuroSCORE II ≥ 3,0, der gennemgår koronararteriekirurgi med eller uden samtidig procedure.

Glutamat (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n=62): 7112 ± 6454

Prøvestørrelsesvurdering af ekstern statistisk ekspertise (80 % effekt, 5 % risikoniveau; tosidet test) foreslår 141 patienter i hver gruppe. For at tage højde for mislykket prøvetagning og andre tab planlægger vi i alt 310 patienter.

INTERIM ANALYSE

Interimanalyse vil blive udført af en ekstern uafhængig statistiker efter 160 patienter ved et adaptivt design som rapporteret i detaljer til den svenske medicinalstyrelse.

Opdatering 30. august 2020: Midlertidig analyse i december 2017 understøttede den oprindelige prøvestørrelsesvurdering, og målet var sat til at nå ud til 300 patienter med fuldstændige data for det primære endepunkt. Det oprindelige mål på 280 patienter med fuldstændige data er nået, og undersøgelsen nærmer sig 300, men da undersøgelsesløsningerne udløber den 30. september 2020, vil dette være den sidste dato for inkludering af patienter i forsøget.

ETISKE OVERVEJELSER

Et problem med brugen af ​​glutamat er, at det kan fungere som et excitotoksin under visse forhold og deltage i begivenheder, der fører til neurologiske skader. Imidlertid er koncentrationer af glutamat i hjernevæv mere end halvtreds gange højere end i blod, hvorimod den anvendte dosis kun forhøjer blodniveauet tre gange. Neurologiske resultater er blevet nøje overvåget, når intravenøse infusioner er blevet brugt i klinisk praksis uden tegn på bivirkninger. Ingen tegn på subklinisk neurologisk skade forbundet med intravenøs glutamatinfusion kunne påvises ved S-100B-målingerne, og der blev ikke fundet nogen forskelle i neurologiske udfald eller andre uønskede hændelser i GLUTAMICS-studiet.

Efter skriftligt informeret samtykke vil kvalificerede patienter blive tilmeldt undersøgelsen. Undersøgelsen vil blive udført i henhold til Helsinki-erklæringen om menneskerettigheder og er godkendt af den regionale etiske vurderingskommission i Linköping (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Lægemiddelstyrelsen anmoder om overvågning og afblænding i tilfælde af CT-verificeret slagtilfælde inden for 24 timer efter operation, dødelighed og formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR). Ekstern overvågning af alle nøgledata, skriftligt informeret samtykke og afblændingsprocedurer vil blive udført.