Glutamat zur metabolischen Intervention in der Koronarchirurgie II (GLUTAMICSII)

Trotz der Fortschritte in der Herzchirurgie und im perioperativen Management bleibt die postoperative Herzinsuffizienz die Hauptursache für Todesfälle und Organversagen. Obwohl als Hauptproblem in der Herzchirurgie anerkannt, gibt es keine allgemein anerkannten Kriterien für die Diagnose einer postoperativen Herzinsuffizienz. Dies wiederum könnte erklären, warum die Behandlung der postoperativen Herzinsuffizienz im Hinblick auf das klinische Ergebnis nur unzureichend dokumentiert ist.

Ischämie vor kardiopulmonalem Bypass ist die Hauptursache für Myokardinfarkt nach CABG. Verfügbare Daten zeigen, dass Ischämie und sich entwickelnder Myokardinfarkt für einen großen Teil der Patienten mit postoperativer Herzinsuffizienz nach CABG verantwortlich sind.

Die konventionelle Behandlung der postoperativen Herzinsuffizienz stellt ein therapeutisches Dilemma dar, da inotrope Medikamente nicht nur die Ischämie verschlimmern und die Größe des sich entwickelnden Myokardinfarkts erhöhen, sondern auch apoptotische Prozesse stimulieren, die nachteilige Langzeitfolgen haben können.

Die Rolle von Inotropika in der Herzchirurgie ist daher umstritten. Einige Autoren behaupten, dass die großzügige Anwendung von Inotropika und eine zielgerichtete hämodynamische Therapie das Ergebnis verbessern können, während andere berichten, dass die großzügige Anwendung von Inotropika mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden ist.

Daher sind alternative Maßnahmen wünschenswert, die die Erholung und Funktion des Myokards verbessern können, ohne das Herz weiter zu belasten.

Glutamat könnte das Ergebnis nach myokardialer Ischämie durch zwei verschiedene biochemische Mechanismen beeinflussen. Erstens verbessert Glutamat die myokardiale Toleranz gegenüber Ischämie durch erleichterten anaeroben Metabolismus und Phosphorylierung auf Substratebene während Ischämie. Der zweite Mechanismus hängt mit der anaplerotischen Rolle von Glutamat zusammen. Glutamat spielt eine Schlüsselrolle für die Wiederauffüllung von Zwischenprodukten des Krebszyklus, die während der Ischämie verloren gehen, was die postischämische Erholung des oxidativen Stoffwechsels und der Funktion des Myokards verbessert.

Die Förderung der metabolischen und funktionellen Erholung mit metabolischer Unterstützung stellt ein neuartiges Konzept in der Behandlung der Herzinsuffizienz nach akuter Ischämie dar. Tierexperimente deuten darauf hin, dass Glutamat die myokardiale Toleranz gegenüber Ischämie erhöht und dass Glutamat die Erholung nach der Ischämie fördert. Intravenöses Glutamat verbesserte die metabolische und hämodynamische Erholung beim Menschen früh nach CABG. Frühe klinische Erfahrungen mit intravenöser Stoffwechselunterstützung zeigten, dass der Bedarf an Inotropika erheblich reduziert werden konnte, während die klinischen Ergebnisse in Bezug auf postoperative Mortalität, postoperative Nierenfunktionsstörung und Langzeitüberleben im Vergleich zur Literatur günstig waren. Diese ermutigende Erfahrung trug zur Initiierung der ersten GLUTAMICS-Studie bei.

Die erste GLUTAMICS-Studie untersuchte, ob eine intravenöse Glutamatinfusion in Verbindung mit einer Operation bei akutem Koronarsyndrom Myokardschäden und postoperative Herzinsuffizienz verhindern und die Sterblichkeit reduzieren kann. Die Studie war hinsichtlich des primären Endpunkts, der sich aus postoperativer Mortalität, perioperativem Myokardinfarkt und linksventrikulärem Versagen bei Entwöhnung vom kardiopulmonalen Bypass zusammensetzte, negativ.

Die Studie umfasste jedoch einen hohen Anteil an Patienten mit geringem Risiko. Darüber hinaus litt das Design des primären Endpunkts unter der großzügigen präventiven Anwendung von Inotropika bei Patienten, bei denen Entwöhnungsprobleme zu erwarten waren. Bei den Sitzungen des Komitees für klinische Endpunkte wurde deutlich, dass die präventive Anwendung von Inotropika die Erkennung von Entwöhnungsproblemen bei Patienten verhinderte, die später eine schwere Herzinsuffizienz entwickelten. Der sekundäre Endpunkt „Schwere Kreislaufinsuffizienz“ unterschied eine leichte, kurz anhaltende Herzinsuffizienz bei der Entwöhnung von einem kardiopulmonalen Bypass von einer klinisch signifikanten Herzinsuffizienz, die eine erhebliche Kreislaufunterstützung erforderte und zu einem verlängerten Aufenthalt auf der Intensivstation oder zum Tod führte. Bei den mit Glutamat behandelten Patienten war das relative Risiko, ein schweres Kreislaufversagen zu entwickeln, in den meisten Risikogruppen, die sich einer isolierten CABG unterzogen, um mehr als 50 % reduziert.

Die erste GLUTAMICS-Studie umfasste auch eine Teilstudie, die aus einer verblindeten Bewertung von NT-proBNP als Marker für postoperative Herzinsuffizienz bestand.

Aufgrund des Fehlens allgemein akzeptierter Kriterien für eine postoperative Herzinsuffizienz ist die Bewertung der Behandlung schwierig. Folglich sind vergleichende Studien zu verschiedenen Behandlungsstrategien der Herzinsuffizienz nach Herzoperationen angesichts des Ausmaßes des Problems spärlich.

Natriuretische Peptide wurden in der Kardiologie ausführlich untersucht. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöhte BNP- und NT-pro-BNP-Spiegel mit einer schlechten Prognose verbunden. Das Ansprechen von natriuretischen Peptiden auf die Behandlung von Herzinsuffizienz hat signifikante prognostische Implikationen, und Non-Responder haben eine schlechte Prognose.

In der Herzchirurgie war der NT-proBNP-Anstieg bei Patienten, die Inotropika benötigten, ausgeprägter. Hohe postoperative Werte von BNP und NT-proBNP waren sowohl kurz- als auch langfristig mit einem schlechteren Outcome verbunden.

Die erste GLUTAMICS-Studie erlaubte eine verblindete prospektive Bewertung von NT-proBNP durch ein klinisches Endpunkt-Komitee, das sich auf strenge vordefinierte Kriterien in Bezug auf postoperative Herzinsuffizienz stützte. Zu veröffentlichende Daten zeigen, dass die postoperativen NT-proBNP-Spiegel (Tag 1 und Tag 3) starke Prädiktoren für schwere Herzinsuffizienz in Verbindung mit längerem Aufenthalt auf der Intensivstation oder Tod waren. Dies impliziert, dass postoperatives NT-proBNP als Maß zur Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungen und präventiven Strategien für postoperative Herzinsuffizienz dienen könnte. Obwohl es sich um einen Surrogatmarker für postoperative Herzinsuffizienz handelt, bietet es den Vorteil einer standardisierten und objektiven Analyse, was die Studie reproduzierbar macht.

ZIEL

Ziel ist es, die Ergebnisse in Untergruppen aus der ersten GLUTAMICS-Studie zu bestätigen, dass die intravenöse Glutamatinfusion das Risiko einer postoperativen Herzinsuffizienz bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko reduziert, die sich einer Koronararterienoperation unterziehen, indem sie postoperativ einen reduzierten Anstieg von NT-proBNP zeigt.

PATIENTEN

Patienten, die für eine Koronararterien-Bypass-Operation von mindestens zwei Gefäßerkrankungen oder einer Linksstammstenose mit oder ohne begleitendem Eingriff zugelassen wurden, wurden präoperativ mit einem moderaten bis hohen Operationsrisiko in Bezug auf eine postoperative Herzinsuffizienz eingestuft.

310 Patienten sollen nach informierter schriftlicher Zustimmung eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien: Patienten mit unklaren Nahrungsmittelallergien, die Kurzatmigkeit, Kopfschmerzen oder Flush auslösen; Patienten > 85 Jahre, vorangegangene Herzoperationen, Patienten in so schlechtem Zustand, dass sie nicht zur Teilnahme aufgefordert werden können, Patienten, die aus sprachlichen oder anderen Gründen nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben, schwere Niereninsuffizienz mit präoperativer Dialyse oder berechneter GFR < 30 ml / min, Patienten, die aufgrund von Kreislaufversagen bereits vor Aufnahme in die Studie Inotropika oder mechanische Kreislaufunterstützung (intraaortale Ballonpumpe) benötigen, Patienten, die ohne Herz-Lungen-Maschine (off-pump) operiert werden, Patienten, die sich einer Begleittherapie unterziehen Labyrinth-Verfahren oder Operation der aufsteigenden Aorta.

STUDIENDESIGN

GLUTAMICS II ist eine von Prüfärzten initiierte, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie mit paralleler Zuordnung zu Glutamat oder Placebo (Kochsalzlösung). Die Studie ist extern randomisiert und die Randomisierung ist stratifiziert für Patienten, die sich einer isolierten CABG unterziehen, und für Patienten mit CABG mit begleitendem Verfahren.

INTERVENTION

Die Patienten werden randomisiert einer verblindeten intravenösen Infusion von 0,125 M L-Glutaminsäurelösung oder Kochsalzlösung mit einer Rate von 1,65 ml/kg und Stunde zugeteilt, beginnend bei oder bis zu 20 Minuten vor dem Lösen der Aortenkreuzklemme. Die Infusion wird zwei Stunden lang fortgesetzt, nachdem die Aorta abgeklemmt wurde, wonach weitere 50 ml mit einer halbierten Infusionsrate verabreicht werden.

PRIMÄRER ENDPUNKT

Der primäre Endpunkt ist ein postoperativer Anstieg von NT-proBNP vom Tag vor der Operation bis zum dritten postoperativen Tag.

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE

Sekundäre Endpunkte sind die absoluten postoperativen Plasmaspiegel von NT-proBNP an Tag 1 und Tag 3.

SICHERHEITSVARIABLEN

Postoperative Sterblichkeit (30 Tage + Krankenhäuser), Schlaganfall innerhalb von 24 Stunden und SUSARs

PROBENGRÖSSE

Die Stichprobengröße basiert auf den verfügbaren Ergebnissen der ersten GLUTAMICS-Studie. In dieser Studie wurde der folgende Anstieg von NT-proBNP vom präoperativen Wert bis zum dritten postoperativen Tag (Mittelwert ± SD) bei Patienten mit LVEF ≤ 0,30 oder EuroSCORE II ≥ 3,0 beobachtet, die sich einer Koronararterienoperation mit oder ohne begleitendem Eingriff unterzogen.

Glutamat (n=71): 5261 ± 4409

Placebo (n = 62): 7112 ± 6454

Die Bewertung der Stichprobengröße durch externes statistisches Gutachten (80 % Aussagekraft, 5 % Risikoniveau; zweiseitiger Test) deutet auf 141 Patienten in jeder Gruppe hin. Um fehlgeschlagene Probenahmen und andere Verluste zu berücksichtigen, planen wir insgesamt 310 Patienten ein.

ZWISCHENANALYSE

Eine Zwischenanalyse wird von einem externen unabhängigen Statistiker nach 160 Patienten mit einem adaptiven Design durchgeführt, wie es der schwedischen Arzneimittelbehörde ausführlich gemeldet wurde.

Update 30. August 2020: Die Zwischenanalyse im Dezember 2017 unterstützte die ursprüngliche Einschätzung der Stichprobengröße, und es wurde das Ziel gesetzt, 300 Patienten mit vollständigen Daten für den primären Endpunkt zu erreichen. Das ursprüngliche Ziel von 280 Patienten mit vollständigen Daten wurde erreicht und die Studie nähert sich 300, aber da die Studienlösungen am 30. September 2020 auslaufen, ist dies das letzte Datum für die Aufnahme von Patienten in die Studie.

ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Ein Problem bei der Verwendung von Glutamat ist, dass es unter bestimmten Bedingungen als Excitotoxin wirken und an Ereignissen teilnehmen kann, die zu neurologischen Schäden führen. Die Konzentrationen von Glutamat im Gehirngewebe sind jedoch mehr als fünfzigmal höher als im Blut, während die verwendete Dosis die Blutspiegel nur um das Dreifache erhöht. Das neurologische Ergebnis wurde sorgfältig überwacht, wenn intravenöse Infusionen in der klinischen Praxis ohne Anzeichen von Nebenwirkungen verwendet wurden. Durch die S-100B-Messungen konnten keine Hinweise auf eine subklinische neurologische Schädigung im Zusammenhang mit der intravenösen Glutamatinfusion festgestellt werden, und in der GLUTAMICS-Studie wurden keine Unterschiede im neurologischen Ergebnis oder andere unerwünschte Ereignisse festgestellt.

Nach schriftlicher Einverständniserklärung werden geeignete Patienten in die Studie aufgenommen. Die Studie wird gemäß der Menschenrechtserklärung von Helsinki durchgeführt und ist vom Regional Ethical Review Board in Linköping genehmigt (Dnr 2011/498-31; Dnr 2015/333-32).

Die schwedische Arzneimittelbehörde fordert Überwachung und Entblindung in Fällen von CT-verifiziertem Schlaganfall innerhalb von 24 Stunden nach der Operation, Mortalität und Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSAR). Es werden eine externe Überwachung aller Schlüsseldaten, eine schriftliche Einverständniserklärung und Entblindungsverfahren durchgeführt.