APDS/PASLI 患者における吸入ネミラリシブの反復投与の安全性、薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) 研究

包含基準:

• -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の男性および女性の被験者。
• -再発の病歴を含むAPDSと一致する臨床表現型を有する患者（免疫適格者で予想されるよりも高い頻度）耳、副鼻腔または肺感染症、および既知の1型APDS関連遺伝子PI3Kデルタ変異（すなわち E1021K、N334K、E525K、および C416R)。
• 体重 >=45 キログラム (kg) およびボディマス指数 (BMI) >=18 kg/平方メートル (m^2) (包括的)
• 男性対象。 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、治験薬の最初の投与時から、最後の投与から1〜2週間でフォローアップの電話が完了するまで、次の避妊要件を遵守する必要があります。 無精子症の記録を伴う精管切除術。 男性用コンドームと次の避妊オプションのいずれかのパートナーの使用: 1. 避妊用皮下インプラント 2. 子宮内避妊器具または子宮内システム 3. エストロゲンとプロゲストーゲンを組み合わせた経口避妊薬 4. 注射用プロゲストーゲン 5. 避妊用膣リング 6. 経皮的避妊パッチ。 これは、非常に効果的であるという GSK の定義を満たす方法の包括的なリストです。製品ラベルに従って、適切に、適切な場合に一貫して使用した場合、失敗率は年間 1% 未満です。 非製品メソッドの場合 (例: 雄性不稔）、研究者は何が一貫して正しい使用であるかを決定します。 GlaxoSmithKline (GSK) の定義は、国際調和会議 (ICH) によって提供された定義に基づいています。
• 女性主体。 女性被験者は、妊娠していない場合（尿ヒト絨毛性ゴナドトロピン [hCG] テストが陰性であることを確認）、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加する資格があります。 -次のいずれかの閉経前の女性：文書化された卵管結紮、文書化された子宮鏡検査による卵管閉塞手順と、両側卵管閉塞のフォローアップ確認、子宮摘出術、文書化された両側卵巣摘出術。 閉経後とは、12 か月の自発的な無月経と定義されます (疑わしいケースでは、卵胞刺激ホルモン [FSH] と閉経と一致するエストラジオール レベルを同時に含む血液サンプル)。 ホルモン補充療法（HRT）を受けており、閉経状態が疑わしい女性は、試験中にHRTを継続したい場合、非常に効果的な避妊方法の1つを使用する必要があります. それ以外の場合は、研究登録前に閉経後の状態を確認できるように、HRT を中止する必要があります。 2.生殖能力があり、生殖能力のある女性の妊娠を回避するための非常に効果的な方法の修正リスト（FRP）にリストされているオプションの1つに従うことに同意します 治験薬の初回投与の30日前から、フォローの完了まで-最後の服用から 1 ～ 2 週間後に電話で連絡してください。
• -同意書およびプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、プロトコルに記載されている署名済みのインフォームドコンセントを提供できる。

除外基準:

• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) >2xupper limit normal (ULN) およびビリルビン >1.5xULN (分離ビリルビン >1.5xULN は、ビリルビンが分画され、直接ビリルビンの場合に許容されます)
• 肝腫大が臨床医によって APDS に続発するものであると特定された場合、または既知の肝臓または胆管の異常 (ギルバート症候群または無症候性胆石を除く) を除く、肝疾患の現在または慢性の病歴。
• -バンドルブランチブロックのある被験者で補正QT間隔（QTc）> 450ミリ秒（ミリ秒）またはQTc> 480ミリ秒
• 対象集団の基準範囲外で、包含または除外基準に具体的に記載されていない臨床的異常または検査パラメータを有する被験者調査結果が追加の危険因子を導入する可能性は低く、研究手順を妨げないことを同意し、文書化します。
• -シトクロムP450（CYP）3A4および/またはCYP2D6の強力な阻害剤による定期的または慢性的な治療（これには、いくつかの抗てんかん治療、マクロライド系抗生物質、経口抗真菌治療、および抗結核療法が含まれます）は、スクリーニング訪問から治療訪問の終わりまで禁止されています. 臨床的に適切な場合、強力な CYP3A4 および/または CYP2D6 阻害剤ではない同じクラス (または無関係なクラス) の代替薬は、インフォームド コンセントに署名した後、これらの酵素の元の強力な阻害剤の代わりに使用できます。
• -スクリーニング前の過去6か月間の静脈内（iv）免疫グロブリン（Ig）/皮下（s.c.）Igによる不安定な投薬レジメンの使用。 一貫した投与間隔での定期的な注射など、地域の慣行に従って、安定した維持免疫グロブリンレジメン（例： 毎月) は許容されます。
• ラパマイシンの機械的標的（mTOR）アンタゴニストの以前の使用（例： ラパマイシン、エベロリムス) または PI3K デルタ阻害剤 (選択的または非選択的 PI3K 阻害剤)。
• -研究の6か月以内の定期的なアルコール消費の履歴は、男性の場合は週平均21単位以上、女性の場合は14単位以上と定義されています。 1 単位は、アルコール 8 グラム (g) に相当します。ビール 0.5 パイント (約 240 ミリリットル [mL])、ワイン グラス 1 杯 (125 mL)、スピリッツ 1 杯 (25 mL) に相当します。
• -治験薬またはその成分（ラクトースを含む）のいずれかに対する過敏症の病歴、または治験責任医師またはメディカルモニターの意見で、彼らの参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギー（乳タンパク質アレルギーを含む）の病歴。
• -誘発喀痰処置に対する以前の不寛容の病歴。
• -気管支肺胞洗浄（BAL）サブスタディのみ：気管支鏡検査/ BAL手順に反応した気管支痙攣の病歴
• -B型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在、スクリーニング時または試験治療の初回投与前3か月以内のC型肝炎抗体検査結果が陽性。
• -研究への参加により、56日以内に500 mLを超える血液または血液製剤が提供される場合。
• -被験者は臨床試験に参加し、現在の研究での研究薬の最初の投与前の次の期間内に治験薬を受け取りました：30日、5半減期または治験薬の生物学的効果の持続時間の2倍製品 (どちらか長い方)。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の陽性検査。
• -治験薬の最初の投与前の12か月以内に4つ以上の治験薬への曝露。