Studio sulla sicurezza, farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) di dosi ripetute di nemiralisib per via inalatoria in pazienti con APDS/PASLI

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Pazienti con un fenotipo clinico coerente con APDS, inclusa una storia di infezioni ricorrenti (frequenza maggiore di quanto ci si aspetterebbe in un individuo immunocompetente) dell'orecchio, dei seni o del polmone e che hanno una mutazione genetica delta di PI3K associata all'APDS di tipo 1 nota (ad es. E1021K, N334K, E525K e C416R).
• Peso corporeo >=45 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) >=18 kg/metro quadro (m^2) (inclusi)
• Soggetto maschile. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono rispettare i seguenti requisiti di contraccezione dal momento della prima dose del farmaco in studio fino al completamento della telefonata di follow-up a 1-2 settimane dall'ultima dose. Vasectomia con documentazione di azoospermia. Preservativo maschile più uso da parte del partner di una delle seguenti opzioni contraccettive: 1. Impianto sottocutaneo contraccettivo 2. Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino 3. Contraccettivo orale combinato a base di estrogeni e progestinici, 4. Progestinico iniettabile 5. Anello vaginale contraccettivo 6. Cerotti contraccettivi percutanei. Questo è un elenco completo di quei metodi che soddisfano la definizione GSK di altamente efficace: avere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e corretto e, ove applicabile, in conformità con l'etichetta del prodotto. Per i metodi non di prodotto (ad es. sterilità maschile), lo sperimentatore determina quale sia l'uso coerente e corretto. La definizione di GlaxoSmithKline (GSK) si basa sulla definizione fornita dalla Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH).
• Soggetto femminile. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è incinta (come confermato da un test della gonadotropina corionica umana [hCG] nelle urine negativo), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: 1. Potenziale non riproduttivo definito come: Donne in pre-menopausa con una delle seguenti condizioni: legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica isteroscopica documentata con conferma di follow-up dell'occlusione tubarica bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale documentata. Postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi discutibili un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante [FSH] ed estradiolo coerenti con la menopausa). Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. 2. Potenziale riproduttivo e accetta di seguire una delle opzioni elencate nell'elenco modificato dei metodi altamente efficaci per evitare la gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo (FRP) da 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e fino al completamento del follow- telefonata a 1-2 settimane dall'ultima dose.
• In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nel protocollo che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso e nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Alanina aminotransferasi (ALT) >2x limite superiore normale (ULN) e bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta
• Storia attuale o cronica di malattia epatica, tranne nei casi in cui l'epatomegalia sia identificata dal medico come secondaria a APDS o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Intervallo QT corretto (QTc) > 450 millisecondi (msec) o QTc > 480 msec in soggetti con blocco di branca
• Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio che non è/sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore, in consultazione con il Medical Monitor se richiesto, concordare e documentare che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio.
• Il trattamento regolare o cronico con forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 e/o CYP2D6 (questo include alcuni trattamenti antiepilettici, antibiotici macrolidi, trattamenti antifungini orali e terapia antitubercolare) è proibito dalla visita di screening fino alla fine della visita di trattamento . Se clinicamente appropriato, un farmaco alternativo della stessa classe (o classe non correlata) che non sia un forte inibitore del CYP3A4 e/o del CYP2D6 può, dopo aver firmato il consenso informato, essere sostituito al forte inibitore originale di questi enzimi
• Uso di un regime di dosaggio instabile con immunoglobuline (Ig) per via endovenosa (i.v.)/Ig sottocutanee (s.c.) negli ultimi 6 mesi prima dello screening. Regime immunoglobulinico di mantenimento stabile, come da pratica locale, come iniezioni regolari con un intervallo di dosaggio costante (ad es. mensile) è accettabile.
• L'uso precedente di un bersaglio meccanicistico dell'antagonista della rapamicina (mTOR) (ad es. rapamicina, everolimus) o inibitore delta PI3K (inibitori PI3K selettivi o non selettivi).
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (~240 millilitri [ml]) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misura (25 ml) di alcolici.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti (incluso il lattosio) o una storia di farmaco o altra allergia (inclusa un'allergia alle proteine ​​del latte) che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Storia di precedente intolleranza alla procedura dell'espettorato indotto.
• Solo sottostudio con lavaggio broncoalveolare (BAL): Storia di broncospasmo in risposta alla procedura di brocoscopia/BAL
• - Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato positivo del test anticorpale dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe la donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima della prima dose del farmaco in studio nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del farmaco sperimentale prodotto (qualunque sia più lungo).
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Esposizione a più di 4 medicinali sperimentali nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.