Turvallisuus-, farmakokineettinen (PK) ja farmakodynaaminen (PD) tutkimus inhaloitavan nemiralisibin toistuvista annoksista potilailla, joilla on APDS/PASLI

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- ja naishenkilöt, jotka ovat tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotiaita.
• Potilaat, joilla on APDS:n mukainen kliininen fenotyyppi, mukaan lukien toistuvat korva-, poskiontelo- tai keuhkoinfektiot ja joilla on tunnettu tyypin 1 APDS:ään liittyvä geneettinen PI3K-deltamutaatio (ts. E1021K, N334K, E525K ja C416R).
• Paino >=45 kg (kg) ja painoindeksi (BMI) >=18 kg/neliömetri (m^2) (mukaan lukien)
• Miesten aihe. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispartnereita, on noudatettava seuraavia ehkäisyvaatimuksia ensimmäisestä tutkimuslääkityksen annoksesta seurantapuhelun päättymiseen saakka 1-2 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta. Vasektomia atsoospermian dokumentaatiolla. Miesten kondomi ja kumppanin käyttö jollakin seuraavista ehkäisyvaihtoehdoista: 1. Ehkäisyväline ihonalainen implantti 2. Kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä 3. Estrogeenin ja progestiinin yhdistelmäehkäisyvalmiste, 4. Injektoitava progestiini 5. Ehkäisy emätinrengas 6. Perkutaaniset ehkäisylaastarit. Tämä on kattava luettelo menetelmistä, jotka täyttävät GSK:n määritelmän erittäin tehokkaasta: epäonnistumisaste on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein ja soveltuvin osin tuotteen etiketin mukaisesti. Muille kuin tuotemenetelmille (esim. urosten steriliteetti), tutkija määrittää, mikä on johdonmukaista ja oikeaa käyttöä. GlaxoSmithKline (GSK) -määritelmä perustuu kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) antamaan määritelmään.
• Naispuolinen aihe. Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (mikä on vahvistettu negatiivisella ihmisen koriongonadotropiini [hCG] -testillä virtsassa), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: 1. Ei-lisääntymiskyky määritelty seuraavasti: Premenopausaaliset naiset, joilla on jokin seuraavista: dokumentoitu munanjohtimen ligaatio, dokumentoitu hysteroskooppinen munanjohtimen tukos, jossa on seurantavarmistus molemminpuolisesta munanjohtimien tukkeutumisesta, kohdun poisto, dokumentoitu kahdenvälinen munanjohdinpoisto. Postmenopausaali määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi (epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia [FSH] ja vaihdevuosien mukaista estradiolitasoa). Hormonikorvaushoitoa (HRT) saavien naisten, joiden vaihdevuosien tila on epävarma, on käytettävä jotakin erittäin tehokkaasta ehkäisymenetelmästä, jos he haluavat jatkaa hormonikorvaushoitoaan tutkimuksen aikana. Muussa tapauksessa heidän on keskeytettävä hormonikorvaushoito, jotta postmenopausaalinen tila voidaan varmistaa ennen tutkimukseen ilmoittautumista. 2. Lisääntymiskyky ja suostuu noudattamaan yhtä vaihtoehdoista, jotka on lueteltu muokatussa luettelossa erittäin tehokkaista menetelmistä raskauden välttämiseksi lisääntymispotentiaalisilla naisilla (FRP) 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta ja kunnes seuraavat puhelinsoitto 1-2 viikon kuluttua viimeisestä annoksesta.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen pöytäkirjassa kuvatulla tavalla, joka sisältää suostumuslomakkeessa ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2 x normaalin yläraja (ULN) ja bilirubiini > 1,5 x ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus, paitsi jos lääkäri on todennut hepatomegalian olevan toissijainen APDS:n seurauksena tai tiedossa olevat maksa- tai sappihäiriöt (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).
• Korjattu QT-aika (QTc) > 450 millisekuntia (ms) tai QTc > 480 ms koehenkilöillä, joilla on nippuhaaraesto
• Koehenkilö, jolla on kliininen poikkeavuus tai laboratorioparametrit, joita ei ole nimenomaisesti lueteltu sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä, tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija neuvotellen Medical Monitorin kanssa, jos vaaditaan, hyväksy ja dokumentoi, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenettelyjä.
• Säännöllinen tai krooninen hoito vahvoilla sytokromi P450 (CYP) 3A4:n ja/tai CYP2D6:n estäjillä (tämä sisältää jotkin epilepsialääkkeet, makrolidiantibiootit, suun kautta otettavat sienilääkkeet ja tuberkuloosilääkitys ovat kiellettyjä seulontakäynnistä hoitokäynnin loppuun asti . Jos kliinisesti tarkoituksenmukaista, näiden entsyymien alkuperäisen vahvan estäjän tilalle voidaan, mikäli se on kliinisesti tarkoituksenmukaista.
• Epästabiilin annosteluohjelman käyttö suonensisäisen (i.v.) immunoglobuliinin (Ig)/subkutaanisen (s.c.) Ig:n kanssa viimeisen 6 kuukauden aikana ennen seulontaa. Stabiili ylläpito-immunoglobuliinihoito paikallisen käytännön mukaisesti, kuten säännölliset injektiot tasaisin väliajoin (esim. kuukausittain) on hyväksyttävää.
• Rapamysiinin (mTOR) antagonistin mekaanisen kohteen aikaisempi käyttö (esim. rapamysiini, everolimuusi) tai PI3K-delta-estäjät (selektiiviset tai ei-selektiiviset PI3K-estäjät).
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta määriteltiin keskimääräiseksi viikoittaiseksi juomaksi >21 yksikköä miehillä tai >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa (g) alkoholia: puolituppia (~240 millilitraa [mL]) olutta, 1 lasia (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) mitta väkevää alkoholia.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle (mukaan lukien laktoosi) tai anamneesissa lääke- tai muu allergia (mukaan lukien maitoproteiiniallergia), joka tutkijan tai Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheinen heidän osallistumiseensa.
• Aikaisempi indusoidun ysköksen toimenpiteen intoleranssi.
• Vain bronkoalveolaarinen huuhtelu (BAL) -alatutkimus: Aiempi bronkospasmi vastauksena brokoskooppi-/BAL-toimenpiteeseen
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo, positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän kuluessa.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksi kertaa tutkimuksen biologisen vaikutuksen kesto tuote (sen mukaan kumpi on pidempi).
• Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle.
• Altistuminen yli 4 tutkittavalle lääkkeelle 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.