Sikkerhet, farmakokinetisk (PK) og farmakodynamisk (PD) studie av gjentatte doser av inhalert Nemiralisib hos pasienter med APDS/PASLI

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner 18 år eller eldre på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Pasienter med en klinisk fenotype forenlig med APDS, inkludert en historie med tilbakevendende (hyppighet større enn forventet hos et immunkompetent individ) øre-, bihule- eller lungeinfeksjoner, og som har en kjent type 1 APDS-assosiert genetisk PI3K delta-mutasjon (dvs. E1021K, N334K, E525K og C416R).
• Kroppsvekt >=45 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) >=18 kg/kvadratmeter (m^2) (inkludert)
• Mannlig subjekt. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må overholde følgende prevensjonskrav fra tidspunktet for første dose studiemedisin til fullføring av den oppfølgende telefonsamtalen 1-2 uker fra siste dose. Vasektomi med dokumentasjon av azoospermi. Mannlig kondom pluss partner bruk av ett av følgende prevensjonsalternativer: 1. Prevensjonsmiddel subdermalt implantat 2. Intrauterin enhet eller intrauterint system 3. Kombinert østrogen og gestagen oral prevensjon, 4. Injiserbart gestagen 5. Prevensjonsvaginal ring 6. Perkutane prevensjonsplaster. Dette er en altomfattende liste over de metodene som oppfyller GSK-definisjonen av svært effektive: å ha en feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og, riktig og, når det er aktuelt, i samsvar med produktetiketten. For ikke-produktmetoder (f.eks. mannlig sterilitet), avgjør etterforskeren hva som er konsekvent og riktig bruk. GlaxoSmithKline (GSK) definisjonen er basert på definisjonen gitt av International Conference on Harmonization (ICH).
• Kvinnelig subjekt. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (som bekreftet av en negativ urin humant koriongonadotropin [hCG]-test), ikke ammer, og minst én av følgende forhold gjelder: 1. Ikke-reproduksjonspotensial definert som: Premenopausale kvinner med en av følgende: Dokumentert tubal ligering, Dokumentert hysteroskopisk tubal okklusjonsprosedyre med oppfølgingsbekreftelse av bilateral tubal okklusjon, Hysterektomi, Dokumentert Bilateral Oophorectomy. Postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré (i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon [FSH] og østradiolnivåer i samsvar med overgangsalderen). Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av de svært effektive prevensjonsmetodene hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. 2. Reproduksjonspotensial og godtar å følge ett av alternativene som er oppført i den modifiserte listen over svært effektive metoder for å unngå graviditet hos kvinner med reproduksjonspotensial (FRP) fra 30 dager før den første dosen med studiemedisin og til fullføring av følgende- opp telefonsamtale 1-2 uker fra siste dose.
• I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i protokollen som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet og i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Alaninaminotransferase (ALT) >2x øvre grense normal (ULN) og bilirubin >1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, bortsett fra når hepatomegali er identifisert av legen deres å være sekundær til APDS, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• Korrigert QT-intervall (QTc) > 450 millisekunder (ms) eller QTc > 480 ms i forsøkspersoner med Bundle Branch Block
• Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) som ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren, i samråd med Medical Monitor hvis kreves, godta og dokumentere at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene.
• Regelmessig eller kronisk behandling med sterke hemmere av Cytokrom P450 (CYP) 3A4 og/eller CYP2D6 (dette inkluderer enkelte antiepileptiske behandlinger, makrolidantibiotika, orale antifungale behandlinger og anti-tuberkulosebehandling er forbudt fra screeningbesøket til slutten av behandlingsbesøket . Der det er klinisk hensiktsmessig, kan et alternativt legemiddel i samme klasse (eller ubeslektet klasse) som ikke er en sterk CYP3A4- og/eller CYP2D6-hemmer, etter å ha signert informert samtykke erstatte den opprinnelige sterke hemmeren av disse enzymene
• Bruk av ustabilt doseringsregime med intravenøst ​​(i.v.) immunglobulin (Ig) /subkutant (s.c.) Ig de siste 6 månedene før screening. Stabilt vedlikeholdsimmunoglobulinregime, i henhold til lokal praksis, som regelmessige injeksjoner med et konsistent doseringsintervall (f. månedlig) er akseptabelt.
• Tidligere bruk av et mekanistisk mål for rapamycin (mTOR) antagonist (f.eks. rapamycin, everolimus) eller PI3K delta-hemmer (selektive eller ikke-selektive PI3K-hemmere).
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (~240 milliliter [ml]) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav (inkludert laktose) eller en historie med legemiddel- eller annen allergi (inkludert melkeproteinallergi) som, etter etterforskerens eller Medical Monitors mening, kontraindikerer deres deltakelse.
• Historie om tidligere intoleranse av den induserte sputumprosedyren.
• Kun understudie av bronkoalveolar lavage (BAL): Anamnese med bronkospasme som respons på brokoskopi/BAL-prosedyren
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), positivt hepatitt C-antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 56 dager.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk utprøving og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før den første dosen av studiemedisinen i den nåværende studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsen produkt (det som er lengst).
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
• Eksponering for mer enn 4 undersøkelsesmedisiner innen 12 måneder før første dose med studiemedisin.