APDS/PASLI 患者重复吸入 Nemiralisib 的安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 研究

纳入标准：

• 签署知情同意书时年满 18 岁的男性和女性受试者。
• 临床表型与 APDS 一致的患者，包括耳部、鼻窦或肺部感染复发（频率高于免疫功能个体的预期），以及已知 1 型 APDS 相关基因 PI3K δ 突变（即 E1021K、N334K、E525K 和 C416R）。
• 体重>=45公斤（kg）且体重指数（BMI）>=18公斤/平方米（m^2）（含）
• 男性主体。 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须遵守以下避孕要求，从第一次研究药物给药到最后一次给药后 1-2 周完成随访电话。 输精管结扎术并记录无精子症。 男用避孕套加伴侣使用以下避孕选择之一： 1. 避孕皮下植入物 2. 宫内节育器或宫内节育系统 3. 联合雌孕激素口服避孕药， 4. 可注射孕激素 5. 阴道避孕环 6. 经皮避孕贴片。 这是满足 GSK 对高效定义的所有方法的完整列表：如果始终如一地正确使用并且在适用时按照产品标签使用，则每年的失败率低于 1%。 对于非产品方法（例如 雄性不育），研究者确定什么是一致和正确的使用。 葛兰素史克 (GSK) 的定义基于国际协调会议 (ICH) 提供的定义。
• 女性主题。 如果女性受试者未怀孕（通过阴性尿液人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 测试证实）、未哺乳并且至少满足以下条件之一，则有资格参加： 1. 非生殖潜力定义为：具有以下一项的绝经前女性：记录在案的输卵管结扎术、记录在案的宫腔镜输卵管闭塞手术并后续确认双侧输卵管闭塞、子宫切除术、记录在案的双侧卵巢切除术。 绝经后定义为 12 个月的自发性闭经（在有疑问的情况下，血样同时含有促卵泡激素 [FSH] 和雌二醇水平与绝经期一致）。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存疑的女性如果希望在研究期间继续进行激素替代疗法，则需要使用其中一种高效避孕方法。 否则，他们必须停止 HRT，以便在研究登记前确认绝经后状态。 2. 生殖潜能并同意从首次研究药物给药前 30 天开始遵循经修改的具有生殖潜能女性 (FRP) 避免怀孕的高效方法列表中列出的选项之一，直至完成后续-在最后一次服药后 1-2 周打电话。
• 能够按照协议中的描述签署知情同意书，包括遵守同意书和协议中列出的要求和限制。

排除标准：

• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) > 2x 正常上限 (ULN) 和胆红素 >1.5xULN（如果胆红素被分离，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的，而直接胆红素
• 当前或慢性肝病史，除非临床医生确定肝肿大继发于 APDS，或已知的肝或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 患有束支传导阻滞的受试者的校正 QT 间期 (QTc) > 450 毫秒 (msec) 或 QTc > 480 毫秒
• 具有临床异常或实验室参数的受试者未在纳入或排除标准中具体列出，超出被研究人群的参考范围，仅当研究者与医疗监督员协商时，才可以包括在内要求、同意并记录该发现不太可能引入额外的风险因素，并且不会干扰研究程序。
• 定期或长期使用细胞色素 P450 (CYP) 3A4 和/或 CYP2D6 的强抑制剂进行治疗（这包括一些抗癫痫治疗、大环内酯类抗生素、口服抗真菌治疗和抗结核治疗，从筛查访视到治疗访视结束均禁止使用. 在临床上适当的情况下，在签署知情同意书后，可以用不是强 CYP3A4 和/或 CYP2D6 抑制剂的同类（或无关类别）的替代药物替代这些酶的原始强抑制剂
• 在筛选前的最后 6 个月内使用静脉内 (i.v.) 免疫球蛋白 (Ig) /皮下 (s.c.) Ig 不稳定给药方案。 稳定的维持免疫球蛋白方案，根据当地实践，例如定期注射并保持一致的给药间隔（例如 每月）是可以接受的。
• 以前使用过雷帕霉素 (mTOR) 拮抗剂的机制靶点（例如 雷帕霉素、依维莫司）或 PI3K δ 抑制剂（选择性或非选择性 PI3K 抑制剂）。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为男性平均每周摄入量 > 21 个单位或女性 > 14 个单位。 一个单位相当于 8 克 (g) 酒精：半品脱（约 240 毫升 [mL]）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 对任何研究药物或其成分（包括乳糖）敏感的历史或药物或其他过敏史（包括牛奶蛋白过敏），在研究者或医学监测员看来，禁忌他们的参与。
• 以前对诱导痰程序不耐受的历史。
• 仅支气管肺泡灌洗 (BAL) 子研究：对支气管镜检查/BAL 程序的支气管痉挛史
• 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的存在，筛选时或研究治疗首次给药前 3 个月内的丙型肝炎抗体检测结果呈阳性。
• 参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 mL 的血液或血液制品。
• 受试者参加了临床试验，并在当前研究中首次服用研究药物之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天、5 个半衰期或研究生物效应持续时间的两倍产品（以较长者为准）。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性。
• 在研究药物首次给药前 12 个月内接触过超过 4 种研究药物。