Étude d'innocuité, pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) de doses répétées de némiralisib inhalé chez des patients atteints d'APDS/PASLI

Critère d'intégration:

• Sujets masculins et féminins âgés de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Les patients présentant un phénotype clinique compatible avec l'APDS, y compris des antécédents d'infections récurrentes (fréquence supérieure à ce à quoi on pourrait s'attendre chez un individu immunocompétent) de l'oreille, des sinus ou des poumons, et qui ont une mutation génétique delta PI3K associée à l'APDS de type 1 connue (c.-à-d. E1021K, N334K, E525K et C416R).
• Poids corporel >=45 kilogrammes (kg) et indice de masse corporelle (IMC) >=18 kg/mètre carré (m^2) (inclus)
• Sujet masculin. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent se conformer aux exigences de contraception suivantes à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'appel téléphonique de suivi 1 à 2 semaines après la dernière dose. Vasectomie avec documentation d'azoospermie. Préservatif masculin plus utilisation par le partenaire de l'une des options contraceptives suivantes : 1. Implant sous-cutané contraceptif 2. Dispositif intra-utérin ou système intra-utérin 3. Contraceptif oral combiné œstrogène et progestatif, 4. Progestatif injectable 5. Anneau vaginal contraceptif 6. Patchs contraceptifs percutanés. Il s'agit d'une liste complète des méthodes qui répondent à la définition GSK de très efficace : avoir un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte et, le cas échéant, conformément à l'étiquette du produit. Pour les méthodes sans produit (par ex. stérilité masculine), l'investigateur détermine ce qui est une utilisation cohérente et correcte. La définition de GlaxoSmithKline (GSK) est basée sur la définition fournie par la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH).
• Sujet féminin. Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte (comme confirmé par un test urinaire négatif à la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]), n'allaite pas et au moins l'une des conditions suivantes s'applique : 1. Potentiel non reproductif défini comme : Femmes pré-ménopausées présentant l'un des éléments suivants : ligature des trompes documentée, procédure d'occlusion tubaire hystéroscopique documentée avec confirmation de suivi de l'occlusion tubaire bilatérale, hystérectomie, ovariectomie bilatérale documentée. Postménopause définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée (dans les cas douteux, un échantillon de sang avec des niveaux simultanés d'hormone folliculo-stimulante [FSH] et d'œstradiol compatibles avec la ménopause). Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. 2. Potentiel de reproduction et accepte de suivre l'une des options répertoriées dans la liste modifiée des méthodes hautement efficaces pour éviter la grossesse chez les femmes à potentiel de reproduction (FRP) à partir de 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à la fin du suivi. appel téléphonique 1 à 2 semaines après la dernière dose.
• Capable de donner un consentement éclairé signé tel que décrit dans le protocole qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• Alanine aminotransférase (ALT) > 2xlimite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine >1,5xLSN (la bilirubine isolée >1,5xLSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, sauf si l'hépatomégalie est identifiée par leur clinicien comme étant secondaire à l'APDS, ou à des anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec chez les sujets avec bloc de branche
• Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou des paramètre(s) biologique(s) non spécifiquement listé(s) dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, en dehors de l'intervalle de référence de la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur, en concertation avec le Moniteur Médical si requis, acceptez et documentez que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude.
• Traitement régulier ou chronique avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et/ou CYP2D6 (cela inclut certains traitements antiépileptiques, les antibiotiques macrolides, les traitements antifongiques oraux et la thérapie antituberculeuse sont interdits de la visite de dépistage jusqu'à la fin de la visite de traitement . Lorsque cela est cliniquement approprié, un autre médicament de la même classe (ou d'une classe non apparentée) qui n'est pas un inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou du CYP2D6 peut, après signature du consentement éclairé, être substitué à l'inhibiteur puissant d'origine de ces enzymes
• Utilisation d'un schéma posologique instable avec des immunoglobulines intraveineuses (i.v.) (Ig)/sous-cutanées (s.c.) au cours des 6 derniers mois avant le dépistage. Régime d'immunoglobuline d'entretien stable, conformément à la pratique locale, comme des injections régulières avec un intervalle de dosage constant (par ex. mensuel) est acceptable.
• Utilisation antérieure d'un antagoniste de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) (par ex. rapamycine, évérolimus) ou inhibiteur de PI3K delta (inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de PI3K).
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de> 21 unités pour les hommes ou> 14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 grammes (g) d'alcool : une demi-pinte (~240 millilitres [mL]) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants (y compris le lactose) ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre (y compris une allergie aux protéines du lait) qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
• Antécédents d'intolérance antérieure à la procédure d'expectoration induite.
• Sous-étude Lavage bronchoalvéolaire (BAL) uniquement : Antécédents de bronchospasme en réponse à la procédure de brochoscopie/BAL
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), résultat positif du test d'anticorps anti-hépatite C lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 ml dans les 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant la première dose du médicament à l'étude dans l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du médicament expérimental produit (selon la durée la plus longue).
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Exposition à plus de 4 médicaments expérimentaux dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.