Безопасность, фармакокинетическое (ФК) и фармакодинамическое (ФД) исследование повторных доз ингаляционного немиралисиба у пациентов с APDS/PASLI

Критерии включения:

• Субъекты мужского и женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Пациенты с клиническим фенотипом, соответствующим APDS, включая рецидивирующие (частота выше, чем можно было бы ожидать у иммунокомпетентного человека) инфекции уха, носовых пазух или легких в анамнезе, а также имеющие известную генетическую мутацию PI3K дельта, связанную с APDS 1 типа (т. E1021K, N334K, E525K и C416R).
• Масса тела >=45 кг и индекс массы тела (ИМТ) >=18 кг/квадратный метр (м^2) (включительно)
• Мужской предмет. Субъекты мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, должны соблюдать следующие требования к контрацепции с момента приема первой дозы исследуемого препарата до завершения последующего телефонного звонка через 1–2 недели после последней дозы. Вазэктомия с подтверждением азооспермии. Мужской презерватив плюс использование партнером одного из следующих вариантов контрацепции: 1. Противозачаточный подкожный имплантат 2. Внутриматочная спираль или внутриматочная система 3. Комбинированный эстроген-прогестагенный пероральный контрацептив, 4. Инъекционный прогестаген 5. Противозачаточное вагинальное кольцо 6. Чрескожные противозачаточные пластыри. Это исчерпывающий список тех методов, которые соответствуют определению GSK высокоэффективных: частота отказов составляет менее 1% в год при последовательном и правильном использовании и, когда это применимо, в соответствии с этикеткой продукта. Для непродуктовых методов (например, мужское бесплодие), исследователь определяет, что является последовательным и правильным использованием. Определение GlaxoSmithKline (GSK) основано на определении, предоставленном Международной конференцией по гармонизации (ICH).
• Женский предмет. Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна (что подтверждается отрицательным анализом мочи на хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), не кормит грудью и выполняется по крайней мере одно из следующих условий: 1. Нерепродуктивный потенциал определяется как: Женщины в пременопаузе с одним из следующих признаков: документированная перевязка маточных труб, документированная процедура гистероскопической окклюзии маточных труб с последующим подтверждением двусторонней окклюзии маточных труб, гистерэктомия, документированная двусторонняя оофорэктомия. Постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи (в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] и эстрадиола соответствует менопаузе). Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из высокоэффективных методов контрацепции, если они захотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. 2. Репродуктивный потенциал и соглашается следовать одному из вариантов, перечисленных в Модифицированном перечне высокоэффективных методов предотвращения беременности у женщин с репродуктивным потенциалом (FRP) в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и до завершения следующих- телефонный звонок через 1-2 недели после последней дозы.
• Способен дать подписанное информированное согласие, как описано в протоколе, который включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия и в протоколе.

Критерий исключения:

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) >2xВГН и билирубин >1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин
• Текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе, за исключением случаев, когда врач определил, что гепатомегалия является вторичной по отношению к APDS, или известны нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• Скорректированный интервал QT (QTc)> 450 миллисекунд (мс) или QTc> 480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь, по согласованию с медицинским монитором, если требуется, согласитесь и задокументируйте, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• Регулярное или длительное лечение сильными ингибиторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 и/или CYP2D6 (включая некоторые противоэпилептические препараты, макролидные антибиотики, пероральные противогрибковые препараты и противотуберкулезную терапию) запрещено во время скринингового визита до окончания лечебного визита. . В случае клинической необходимости альтернативный препарат того же класса (или неродственного класса), который не является сильным ингибитором CYP3A4 и/или CYP2D6, может после подписания информированного согласия быть заменен исходным сильным ингибитором этих ферментов.
• Использование нестабильного режима дозирования внутривенного (в/в) иммуноглобулина (Ig)/подкожного (п/к) Ig за последние 6 месяцев до скрининга. Стабильный поддерживающий режим введения иммуноглобулина в соответствии с местной практикой, такой как регулярные инъекции с постоянным интервалом дозирования (например, в месяц) приемлемо.
• Предыдущее использование механистической мишени антагониста рапамицина (mTOR) (например, рапамицин, эверолимус) или дельта-ингибитор PI3K (селективные или неселективные ингибиторы PI3K).
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как среднее недельное потребление >21 единиц для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (~ 240 миллилитров [мл]) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) мерка крепких напитков.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов (включая лактозу) или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии (включая аллергию на молочный белок), которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
• История предыдущей непереносимости процедуры индуцированной мокроты.
• Только подисследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ): История бронхоспазма в ответ на процедуру брохоскопии/БАЛ
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), положительный результат теста на антитела к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получил исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первой дозы исследуемого препарата в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого препарата. произведение (в зависимости от того, что длиннее).
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Воздействие более 4 исследуемых лекарственных средств в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого лекарственного средства.