Bezpečnostní, farmakokinetická (PK) a farmakodynamická (PD) studie opakovaných dávek inhalovaného nemiralisibu u pacientů s APDS/PASLI

Kritéria pro zařazení:

• Mužské a ženské subjekty ve věku 18 let nebo starší v době podpisu informovaného souhlasu.
• Pacienti s klinickým fenotypem konzistentním s APDS, včetně anamnézy rekurentních (frekvence vyšší, než by se u imunokompetentního jedince očekávalo) infekcí ucha, dutin nebo plic, a kteří mají známou genetickou mutaci PI3K delta 1. typu spojenou s APDS (tj. E1021K, N334K, E525K a C416R).
• Tělesná hmotnost >=45 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) >=18 kg/metr čtvereční (m^2) (včetně)
• Mužský subjekt. Mužští jedinci s partnerkami v plodném věku musí splňovat následující požadavky na antikoncepci od doby první dávky studovaného léku až do ukončení následného telefonického hovoru 1-2 týdny od poslední dávky. Vasektomie s dokumentací azoospermie. Mužský kondom plus partnerské použití jedné z následujících možností antikoncepce: 1. Antikoncepční subdermální implantát 2. Nitroděložní tělísko nebo nitroděložní systém 3. Kombinovaná estrogenová a gestagenní perorální antikoncepce, 4. Injekční gestagen 5. Antikoncepční vaginální kroužek 6. Perkutánní antikoncepční náplasti. Toto je úplný seznam těch metod, které splňují definici GSK jako vysoce účinné: mají poruchovost nižší než 1 % ročně, pokud jsou používány důsledně a správně a případně v souladu s etiketou produktu. U neproduktových metod (např. mužská sterilita), vyšetřovatel určí, co je konzistentní a správné použití. Definice GlaxoSmithKline (GSK) je založena na definici poskytnuté Mezinárodní konferencí o harmonizaci (ICH).
• Ženský subjekt. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na lidský choriový gonadotropin [hCG] v moči), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: 1. Nereprodukční potenciál definovaný jako: Ženy v premenopauzálním období s jedním z následujících stavů: dokumentovaná podvázání vejcovodů, dokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodů s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodů, hysterektomie, dokumentovaná bilaterální ooforektomie. Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey (ve sporných případech odběr krve se současným folikuly stimulujícím hormonem [FSH] a hladinami estradiolu v souladu s menopauzou). Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. 2. Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených v Upraveném seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a do dokončení následného- telefonicky za 1-2 týdny od poslední dávky.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v protokolu, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Alaninaminotransferáza (ALT) >2x horní limit normální (ULN) a bilirubin >1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater s výjimkou případů, kdy jejich lékař identifikuje hepatomegalii jako sekundární k APDS nebo známým jaterním nebo žlučovým abnormalitám (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Opravený interval QT (QTc) > 450 milisekund (ms) nebo QTc > 480 ms u subjektů s blokem větví
• Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, mohou být zahrnuty pouze tehdy, pokud zkoušející po konzultaci s lékařským monitorem, pokud Je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a že nebude narušovat postupy studie.
• Od screeningové návštěvy do konce léčebné návštěvy je zakázána pravidelná nebo chronická léčba silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 a/nebo CYP2D6 (to zahrnuje některé antiepileptické léčby, makrolidová antibiotika, perorální antifungální léčbu a antituberkulózní léčbu . Pokud je to klinicky vhodné, může být po podepsání informovaného souhlasu nahrazen původním silným inhibitorem těchto enzymů alternativní lék ze stejné třídy (nebo nesouvisející třídy), který není silným inhibitorem CYP3A4 a/nebo CYP2D6.
• Použití nestabilního dávkovacího režimu s intravenózním (i.v.) imunoglobulinem (Ig)/subkutánním (s.c.) Ig v posledních 6 měsících před screeningem. Stabilní udržovací imunoglobulinový režim podle místní praxe, jako jsou pravidelné injekce s konzistentním intervalem dávkování (např. měsíčně) je přijatelné.
• Předchozí použití antagonisty mechanistického cíle rapamycinu (mTOR) (např. rapamycin, everolimus) nebo inhibitor PI3K delta (selektivní nebo neselektivní inhibitory PI3K).
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 21 jednotek pro muže nebo > 14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (~240 mililitrů [ml]) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek (včetně laktózy) nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie (včetně alergie na mléčnou bílkovinu), která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
• Historie předchozí intolerance procedury indukovaného sputa.
• Pouze dílčí studie bronchoalveolární laváž (BAL): Bronchospasmus v anamnéze jako odpověď na brochoskopii/BAL postup
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C při screeningu nebo do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před první dávkou studovaného léku v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného produkt (podle toho, co je delší).
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Expozice více než 4 hodnoceným léčivým přípravkům během 12 měsíců před první dávkou studovaného léčiva.