Veiligheids-, farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) studie van herhaalde doses geïnhaleerde nemiralisib bij patiënten met APDS/PASLI

Inclusiecriteria:

• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Patiënten met een klinisch fenotype dat overeenkomt met APDS, waaronder een voorgeschiedenis van recidiverende (frequentie hoger dan zou worden verwacht bij een immuuncompetent individu) oor-, sinus- of longinfecties, en die een bekende type 1 APDS-geassocieerde genetische PI3K delta-mutatie (d.w.z. E1021K, N334K, E525K en C416R).
• Lichaamsgewicht >=45 kilogram (kg) en body mass index (BMI) >=18 kg/vierkante meter (m^2) (inclusief)
• Mannelijk onderwerp. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten voldoen aan de volgende anticonceptievereisten vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot voltooiing van het vervolgtelefoontje 1-2 weken na de laatste dosis. Vasectomie met documentatie van azoöspermie. Condoom voor mannen plus partnergebruik van een van de volgende anticonceptiemogelijkheden: 1. Contraceptief subdermaal implantaat 2. Intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem 3. Gecombineerd oestrogeen en progestageen oraal anticonceptiemiddel, 4. Injecteerbaar progestageen 5. Anticonceptieve vaginale ring 6. Percutane anticonceptiepleisters. Dit is een allesomvattende lijst van die methoden die voldoen aan de GSK-definitie van zeer effectief: met een uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik en, indien van toepassing, in overeenstemming met het productlabel. Voor niet-productmethoden (bijv. mannelijke onvruchtbaarheid), bepaalt de onderzoeker wat consistent en correct gebruik is. De definitie van GlaxoSmithKline (GSK) is gebaseerd op de definitie van de International Conference on Harmonization (ICH).
• Vrouwelijk onderwerp. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (zoals bevestigd door een negatieve humaan choriongonadotrofine [hCG]-test in de urine), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: 1. Niet-reproductief vermogen gedefinieerd als: Vrouwen in de pre-menopauze met een van de volgende: gedocumenteerde afbinding van de eileiders, gedocumenteerde hysteroscopische tubaire occlusieprocedure met follow-up bevestiging van bilaterale tubaire occlusie, hysterectomie, gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe (in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon [FSH] en oestradiolspiegels die consistent zijn met de menopauze). Vrouwen die hormoonvervangingstherapie (HST) krijgen en van wie de menopauze twijfelachtig is, zullen een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze de HST stopzetten om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. 2. Reproductief potentieel en stemt ermee in een van de opties te volgen die worden vermeld in de gewijzigde lijst van zeer effectieve methoden om zwangerschap te voorkomen bij vrouwen met reproductief potentieel (FRP) vanaf 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie en tot voltooiing van de volgende- telefonisch contact op 1-2 weken na de laatste dosis.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in het protocol, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Alanineaminotransferase (ALAT) >2x bovengrens normaal (ULN) en bilirubine >1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, behalve wanneer hepatomegalie door de arts is geïdentificeerd als secundair aan APDS, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 450 milliseconden (msec) of QTc > 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok
• Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker, in overleg met de medische monitor, indien vereist, ga ermee akkoord en documenteer dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Regelmatige of chronische behandeling met sterke remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4 en/of CYP2D6 (dit omvat sommige anti-epileptische behandelingen, macrolide-antibiotica, orale antischimmelbehandelingen en antituberculosetherapie zijn verboden tijdens het screeningsbezoek tot het einde van het behandelingsbezoek . Waar klinisch aangewezen kan een alternatief geneesmiddel in dezelfde klasse (of niet-verwante klasse) dat geen sterke CYP3A4- en/of CYP2D6-remmer is, na ondertekening van geïnformeerde toestemming, worden vervangen door de oorspronkelijke sterke remmer van deze enzymen
• Gebruik van onstabiel doseringsregime met intraveneus (i.v.) immunoglobuline (Ig) /subcutaan (s.c.) Ig in de laatste 6 maanden vóór screening. Stabiel immunoglobuline-onderhoudsregime, volgens lokaal gebruik, zoals regelmatige injecties met een consistent doseringsinterval (bijv. maandelijks) is acceptabel.
• Eerder gebruik van een mechanistisch doelwit van een rapamycine (mTOR)-antagonist (bijv. rapamycine, everolimus) of PI3K-deltaremmer (selectieve of niet-selectieve PI3K-remmers).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (~ 240 milliliter [ml]) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Voorgeschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan (inclusief lactose) of een voorgeschiedenis van medicijn- of andere allergie (inclusief een melkeiwitallergie) die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Geschiedenis van eerdere intolerantie van de geïnduceerde sputumprocedure.
• Bronchoalveolaire lavage (BAL) alleen substudie: geschiedenis van bronchospasmen als reactie op de brochoscopie/BAL-procedure
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in donatie van bloed of bloedproducten van meer dan 500 ml binnen 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct gekregen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie in de huidige studie: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van de onderzoeksfase. product (afhankelijk van welke langer is).
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Blootstelling aan meer dan 4 geneesmiddelen voor onderzoek binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.