Estudo de Segurança, Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD) de Doses Repetidas de Nemiralisibe Inalatório em Pacientes com APDS/PASLI

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino e feminino com 18 anos ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Pacientes com um fenótipo clínico consistente com APDS, incluindo uma história de infecções recorrentes (frequência maior do que seria esperado em um indivíduo imunocompetente) ouvido, sinusite ou pulmonares, e que tenham uma mutação conhecida de PI3K delta genética associada a APDS tipo 1 (ou seja, E1021K, N334K, E525K e C416R).
• Peso corporal >=45 quilogramas (kg) e índice de massa corporal (IMC) >=18 kg/metro quadrado (m^2) (inclusive)
• Sujeito masculino. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até a conclusão do telefonema de acompanhamento em 1-2 semanas a partir da última dose. Vasectomia com documentação de azoospermia. Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das seguintes opções contraceptivas: 1. Implante subdérmico anticoncepcional 2. Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino 3. Contraceptivo oral combinado de estrogênio e progestágeno, 4. Progestágeno injetável 5. Anel vaginal contraceptivo 6. Adesivos anticoncepcionais percutâneos. Esta é uma lista abrangente dos métodos que atendem à definição da GSK de altamente eficaz: com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usados ​​de forma consistente e correta e, quando aplicável, de acordo com o rótulo do produto. Para métodos não relacionados ao produto (por exemplo, esterilidade masculina), o investigador determina o que é uso consistente e correto. A definição da GlaxoSmithKline (GSK) é baseada na definição fornecida pela Conferência Internacional de Harmonização (ICH).
• Sujeito feminino. Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] na urina), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: 1. Potencial não reprodutivo definido como: Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: laqueadura tubária documentada, procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentada com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral, histerectomia, ooforectomia bilateral documentada. Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante [FSH] e estradiol consistentes com a menopausa). As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa é duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos altamente eficazes se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. 2. Potencial reprodutivo e concorda em seguir uma das opções listadas na Lista Modificada de Métodos Altamente Eficazes para Evitar a Gravidez em Mulheres com Potencial Reprodutivo (FRP) de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e até a conclusão do seguinte chamada telefônica em 1-2 semanas a partir da última dose.
• Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no protocolo, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e no protocolo.

Critério de exclusão:

• Alanina aminotransferase (ALT) >2x limite superior normal (LSN) e bilirrubina >1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xULN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta
• História atual ou crônica de doença hepática, exceto quando a hepatomegalia é identificada por seu médico como sendo secundária a APDS, ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 milissegundos (ms) ou QTc > 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo
• Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, poderá ser incluído somente se o investigador, em consulta com o Monitor Médico se necessário, concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Tratamento regular ou crônico com fortes inibidores do Citocromo P450 (CYP) 3A4 e/ou CYP2D6 (isso inclui alguns tratamentos antiepilépticos, antibióticos macrólidos, tratamentos antifúngicos orais e terapia antituberculose são proibidos desde a consulta de triagem até o final da consulta de tratamento . Quando clinicamente apropriado, um medicamento alternativo da mesma classe (ou classe não relacionada) que não seja um forte inibidor de CYP3A4 e/ou CYP2D6 pode, após assinar o consentimento informado, substituir o forte inibidor original dessas enzimas
• Uso de regime de dosagem instável com imunoglobulina (Ig) intravenosa (i.v.)/Ig subcutânea (s.c.) nos últimos 6 meses antes da triagem. Regime de imunoglobulina de manutenção estável, de acordo com a prática local, como injeções regulares com um intervalo de dosagem consistente (p. mensal) é aceitável.
• O uso anterior de um alvo mecanístico do antagonista da rapamicina (mTOR) (por exemplo, rapamicina, everolimo) ou inibidor de PI3K delta (inibidores seletivos ou não seletivos de PI3K).
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (~240 mililitros [mL]) de cerveja, 1 copo (125 mL) de vinho ou 1 medida (25 mL) de destilado.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes (incluindo lactose) ou história de alergia a drogas ou outra (incluindo alergia à proteína do leite) que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indica sua participação.
• História de intolerância prévia ao procedimento de escarro induzido.
• Somente subestudo de lavagem broncoalveolar (BAL): história de broncoespasmo em resposta ao procedimento de brocoscopia/BAL
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes da primeira dose da medicação do estudo no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do medicamento experimental produto (o que for mais longo).
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Exposição a mais de 4 medicamentos experimentais dentro de 12 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.