Säkerhet, farmakokinetisk (PK) och farmakodynamisk (PD) studie av upprepade doser av inhalerad Nemiralisib hos patienter med APDS/PASLI

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga försökspersoner som är 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Patienter med en klinisk fenotyp som överensstämmer med APDS, inklusive en historia av återkommande (frekvens större än vad som förväntas hos en immunkompetent individ) öron-, sinus- eller lunginfektioner, och som har en känd typ 1 APDS-associerad genetisk PI3K delta-mutation (dvs. E1021K, N334K, E525K och C416R).
• Kroppsvikt >=45 kilogram (kg) och body mass index (BMI) >=18 kg/kvadratmeter (m^2) (inklusive)
• Manligt ämne. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners i fertil ålder måste uppfylla följande preventivmedelskrav från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet tills det uppföljande telefonsamtalet avslutats 1-2 veckor från sista dosen. Vasektomi med dokumentation av azoospermi. Manlig kondom plus partner användning av något av följande preventivmedel: 1. Preventivmedel subdermalt implantat 2. Intrauterin enhet eller intrauterint system 3. Kombinerat östrogen och gestagen oralt preventivmedel, 4. Injicerbart gestagen 5. Preventivmedel vaginal ring 6. Perkutana p-plåster. Detta är en heltäckande lista över de metoder som uppfyller GSK:s definition av mycket effektiva: att ha en felfrekvens på mindre än 1 % per år när de används konsekvent och, korrekt och, när tillämpligt, i enlighet med produktetiketten. För icke-produktmetoder (t.ex. manlig sterilitet), avgör utredaren vad som är konsekvent och korrekt användning. GlaxoSmithKline (GSK) definition är baserad på definitionen från International Conference on Harmonization (ICH).
• Kvinnligt ämne. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon inte är gravid (som bekräftats av ett negativt urintest av humant koriongonadotropin [hCG]), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: 1. Icke-reproduktionspotential definierad som: Pre-menopausala kvinnor med något av följande: Dokumenterad tubal ligering, Dokumenterad hysteroskopisk tubal ocklusionsprocedur med uppföljande bekräftelse av bilateral tubal ocklusion, Hysterektomi, Dokumenterad Bilateral Oophorectomy. Postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré (i tveksamma fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon [FSH] och östradiolnivåer förenliga med klimakteriet). Kvinnor som går på hormonersättningsterapi (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de mycket effektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. Annars måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. 2. Reproduktionspotential och samtycker till att följa ett av alternativen som listas i den modifierade listan över mycket effektiva metoder för att undvika graviditet hos kvinnor med reproduktionspotential (FRP) från 30 dagar före den första dosen av studiemedicinering och tills det att följande är fullbordat. upp telefonsamtal 1-2 veckor från sista dosen.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i protokollet som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och i protokollet.

Exklusions kriterier:

• Alaninaminotransferas (ALT) >2x övre normalgräns (ULN) och bilirubin >1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin
• Nuvarande eller kronisk anamnes på leversjukdom utom när hepatomegali identifieras av läkaren som sekundär till APDS, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 450 millisekunder (ms) eller QTc > 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block
• En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för den studerade populationen får inkluderas endast om utredaren, i samråd med Medicinsk monitor om krävs, samtycker till och dokumenterar att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Regelbunden eller kronisk behandling med starka hämmare av Cytokrom P450 (CYP) 3A4 och/eller CYP2D6 (detta inkluderar vissa antiepileptiska behandlingar, makrolidantibiotika, orala svampdödande behandlingar och behandling mot tuberkulos är förbjudna från screeningbesöket till slutet av behandlingsbesöket . Där det är kliniskt lämpligt kan ett alternativt läkemedel i samma klass (eller obesläktad klass) som inte är en stark CYP3A4- och/eller CYP2D6-hämmare, efter att ha undertecknat informerat samtycke, ersätta den ursprungliga starka hämmaren av dessa enzymer
• Användning av instabil doseringsregim med intravenöst (i.v.) immunglobulin (Ig)/subkutant (s.c.) Ig under de senaste 6 månaderna före screening. Stabil underhållsimmunoglobulinregim, enligt lokal praxis, såsom regelbundna injektioner med ett konsekvent doseringsintervall (t. månad) är acceptabelt.
• Tidigare användning av ett mekanistiskt mål för rapamycin (mTOR) antagonist (t.ex. rapamycin, everolimus) eller PI3K delta-hämmare (selektiva eller icke-selektiva PI3K-hämmare).
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (~240 milliliter [ml]) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Anamnes med känslighet för något av studieläkemedlen, eller komponenter därav (inklusive laktos) eller en historia av läkemedels- eller annan allergi (inklusive mjölkproteinallergi) som, enligt utredarens eller Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Historik om tidigare intolerans av den inducerade sputumproceduren.
• Endast delstudie av bronkoalveolär lavage (BAL): Historik av bronkospasm som svar på brokoskopi/BAL-proceduren
• Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg), positivt hepatit C-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första dosen av studiebehandlingen.
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första dosen av studieläkemedlet i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av undersökningen produkt (den som är längst).
• Ett positivt test för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV).
• Exponering för mer än 4 prövningsläkemedel inom 12 månader före den första dosen av studieläkemedlet.