ヒトパニック障害におけるオレキシンの役割

オレキシン

最近同定されたプロ覚醒神経ペプチドのクラスであるヒポクレチン (オレキシン) は、視床下部の外側および後部のニューロンによって合成されます。一般的な前駆体ペプチド、プレプロオレキシン。 33 アミノ酸残基のペプチドであるオレキシン A は、多くの哺乳類種で保存されているようです。 オレキシンBには28個のアミノ酸が含まれています。 オレキシンは、覚醒、警戒、移動、闘争・逃走反応、摂食など、さまざまな行動を促進します。 オレキシンの生理学的効果は、2 つの G タンパク質結合受容体、ORX1 および ORX2 を介して媒介されます。 オレキシン A は ORX1 受容体により高い親和性で結合しますが、オレキシン A および B は ORX2 受容体に同様の親和性で結合します。

オレキシンと動物恐怖モデル

オレキシンは、いくつかの動物の恐怖モデルにおける不安形成に関与しています。 たとえば、マウスにオレキシン A を中枢 (icv) 注射すると、明暗探査試験と高架式十字迷路で不安様反応が誘発されました。

確立された γ-アミノ酪酸 (GABA) 欠乏の齧歯動物のパニック脆弱性モデルを使用して、研究者らのインディアナ大学前臨床不安協力者は、齧歯動物に不安原性乳酸ナトリウム (NaLac) 注入でパニック様反応を誘発しました。部位特異的オレキシン（ORX）遺伝子サイレンシングまたはORX1アンタゴニストによる全身前処理のいずれかの後に鈍化しました。

さらに、ORX ニューロン (外側視床下部のペプチド作動性ニューロン) は、感情ネットワーク内の別個の遠心性部位 (例えば、終末線条の床核) を刺激して、ナトリウムに続くパニック反応の特定の行動要素を引き出すことが示されました。乳酸。 まとめると、これらの結果は、ORX 過剰分泌または ORX ニューロンの過活動が人間のパニック障害 (PD) にも存在する可能性があるという概念を支持しています。

ヒトの不安形成/パニック形成におけるオレキシンの新たな役割

NaLac モデル動物と同様に、PD のヒトは皮質および皮質下の GABA 欠損症を有することが報告されています。 NaLac 動物モデルで予測されたように、これらの GABA 不足が PD 患者の視床下部背内側 (DMH) ORX ニューロンの GABA 作動性阻害の障害にも及ぶ場合、ORX の過剰分泌、交感神経活性化の増加、およびパニック発生を引き起こす可能性があります。

人間の不安集団におけるORX代謝または機能の臨床研究はほとんどありません。 しかし、主任研究員 (PI) のラボで最近生成された人間のパイロット データは、行動、生理学、および生化学 (プラズマ ORX A; 標準的なラジオイムノアッセイによって分析された) に対する十分に文書化された不安刺激 (35% CO2 吸入) の影響を研究しています [ RIA] キット) は、1 人の PD 患者と 2 人の健康なボランティアで測定します。 このパラダイムでは、PD患者は、最小限の不安しか持たなかったボランティアと比較して、血漿ORXレベルの顕著な早期上昇に関連する軽度のパニックエピソードを有し、人間のパニック反応の開始または精緻化におけるORXの役割と一致していた.

また、軸 I 精神障害のない人間の被験者、またはパニックのないうつ病のみの被験者とは対照的に、パニックスコアが高いがうつ病のない被験者のみが、脳脊髄液 (CSF) の ORX レベルを有意に上昇させたことが示されました。

この研究から明らかになったパニックの ORX 活動亢進仮説は非常に革新的であり、人間のパニック障害の神経生物学の理解を広げ、新しい治療の方向性を提供することを約束します。

中枢神経系 (CNS) の ORX 機能の尺度として血漿 ORX A を使用することには限界がありますが、ある研究グループは、安静状態の CSF と血漿 ORX A レベルが高度に相関していることを示す人間のデータを最近発表しました。

したがって、このトランスレーショナル ヒューマン パイロット プロジェクトの中心的な仮説、およびそれに基づくより決定的なプロジェクトは次のとおりです。覚醒 ORX ニューロン。 この混乱は、過剰な ORX の放出、交感神経の活性化、および自発的または化学的に誘発されたパニックに対する脆弱性を促進します。 したがって、化学攻撃の前に ORX1 受容体アンタゴニストで前処理すると、誘発されたパニック反応がブロックされると予想されます。

CO2 吸入を使用する理由

35% CO2 チャレンジは、信頼性が高く、安全で、管理が簡単であることが文献で十分に文書化されています。 この手順は、許容できるテスト再テストの信頼性を備えており、抗パニック薬の投与後の臨床状態の改善を監視するために使用できます。

PD 患者の約 70% は、この課題に反応してパニック発作を起こしますが、これは実際のパニックによく似ています。 したがって、血漿 ORX A の安静時/ベースライン測定に加えて、PD 患者の血漿 ORX A の CO2 誘発レベルも検査され、これらの反応は、CO2 テスト中に記録された他の行動および生理学的パラメーターと相関します。 PI は、臨床研究のコンテキストで PD チャレンジ パラダイムを使用したかなりの経験があり、35% CO2 チャレンジの適用に非常に精通しています。

プロジェクトの目的と期待される結果

このプロジェクトは、人間のパニック障害におけるオレキシンの役割に関連するパイロット データを収集する研究です。 このパイロット作業から生成された効果の大きさにより、大規模な研究の計画と強化が可能になります。 研究は 1 年間で完了すると予想されます。

具体的な目的 1 は、ファーストインクラスの FDA 承認の不眠症治療薬であるスボレキサント (混合 ORX1/2 受容体アンタゴニスト) の急性投与が、PD 患者の CO2 誘発パニック症状を 35% ブロックするという予備的な実証を提供することです。中枢性 ORX 神経活動亢進の改善を介して (CO2 チャレンジに対する血漿 ORX 応答の鈍化に反映されるように)。

特定の目的 1 に対処するために、前向きの並列グループ反復測定デザインを使用して、PD 外来患者の 2 つの独立した非投薬グループにおける行動的、生理学的、および生化学的 (血漿 ORX) 反応を比較します (各グループで n=6)。ベースライン/安静時、および 35% CO2 / 65% O2 混合ガスの短時間 (1 分間) の吸入によるパニック誘発後。 PD 患者は、CO2 チャレンジの 120 分前に混合 ORX1/2 受容体アンタゴニスト、スボレキサント (10 mg 用量)、または同一のプラセボの単回経口投与を受けるように、二重盲検法で無作為化されます。

期待される結果: プラセボと比較して、スボレキサント前処理は、CNS ORX 活動亢進の抑制により、PD の 35% CO2 に対する行動的、生理学的、および生化学的 (血漿 ORX) 反応を鈍らせると予想されます。 パイロット作業から生成された効果の大きさにより、特定の目的 1 に明確に対処するための大規模な研究の計画と強化が可能になります。