Orexins roll i mänsklig panikstörning

Orexiner

Hypokretiner (orexiner), en mer nyligen identifierad klass av pro-arousal neuropeptider, syntetiseras av neuroner i den laterala och bakre hypotalamus De huvudsakliga beskrivna orexinerna, orexin A (ORX A) och orexin B (ORX B), klyvs båda från en vanlig prekursorpeptid, prepro-orexin. Orexin A, en peptid med 33 aminosyror, verkar vara konserverad över många däggdjursarter. Orexin B innehåller 28 aminosyror. Orexiner främjar en mängd olika beteenden inklusive vakenhet, vaksamhet, förflyttning, kamp-flykt-svar och utfodring. De fysiologiska effekterna av orexinerna medieras via 2 G-proteinkopplade receptorer, ORX1 och ORX2. Orexin A binder med större affinitet till ORX1-receptorn, medan orexin A och B binder med liknande affinitet till ORX2-receptorn.

Orexins och djurrädsla modeller

Orexiner har varit inblandade i anxiogenes i vissa djurrädslamodeller. Till exempel, central (icv) injektion av orexin A i möss inducerade ångestliknande svar i ljus-mörk utforskningstest och förhöjd plus labyrint.

Med hjälp av en etablerad, γ-aminosmörsyra (GABA)-underskott, gnagarmodell av paniksårbarhet, framkallade forskarnas Indiana University prekliniska ångestmedarbetare ett panikliknande svar hos gnagare med en ångestframkallande natriumlaktat (NaLac) infusion, vilket svar var trubbiga efter antingen platsspecifik orexin (ORX) gen tystnad eller systemisk förbehandling med en ORX1-antagonist.

Dessutom visades ORX-neuroner (peptiderga neuroner i den laterala hypotalamus) i sin tur stimulera diskreta efferenta platser inom ett känslomässigt nätverk (t.ex. sängkärnan i stria terminalis) för att framkalla specifika beteendekomponenter av panikresponsen efter natrium laktat. Sammantaget stöder dessa resultat idén att ORX-hypersekretion eller ORX-neuronal överaktivitet också kan vara närvarande vid human panikstörning (PD).

Orexins framväxande roll i mänsklig anxiogenes/panikogenes

I likhet med NaLac-modelldjuren har människor med PD rapporterats ha kortikala och subkortikala GABA-underskott. Om dessa GABA-underskott även sträcker sig till försämring av GABAergisk hämning av dorsomedial hypotalamus (DMH) ORX-neuroner hos PD-patienter, som förutspåtts av NaLac-djurmodellen, kan de resultera i ORX-hypersekretion, ökad sympatisk aktivering och panikogenes.

Det har gjorts få kliniska studier av ORX-metabolism eller funktion hos människor med ångest. Men nyligen genererade humana pilotdata i huvudforskarens (PI:s) labb, som studerar effekterna av en väldokumenterad ångestframkallande stimulans (35 % CO2-inhalation) på beteendemässiga, fysiologiska och biokemiska (plasma ORX A; analyserad med en standard radioimmunoanalyser [ RIA] kit) mäter, hos 1 PD-patient och 2 friska frivilliga. I detta paradigm hade PD-patienten en mild panikapisod associerad med markanta tidiga förhöjningar av plasma ORX-nivåer, i förhållande till de frivilliga som hade minimal ångest, i överensstämmelse med en roll för ORX i initieringen eller utarbetandet av det mänskliga paniksvaret.

Det visades också att, i motsats till mänskliga försökspersoner utan någon psykiatrisk störning i axel I eller med enbart depression utan panik, hade endast försökspersoner som hade höga panikpoäng men ingen depression signifikant förhöjda ORX-nivåer i cerebrospinalvätskan (CSF).

ORX hyperaktivitetshypotesen om panik som har visat sig från detta arbete är mycket innovativ och lovar att bredda förståelsen av neurobiologin hos mänsklig panikstörning, samt ge nya behandlingsanvisningar.

Även om det finns begränsningar med att använda plasma ORX A som ett mått på ORX-funktionen i centrala nervsystemet (CNS), har en forskargrupp nyligen publicerat mänskliga data som indikerar att CSF-nivåer i vilotillstånd och plasma ORX A-nivåer är starkt korrelerade.

Följaktligen är den centrala hypotesen för detta translationella mänskliga pilotprojekt, och ett mer definitivt projekt baserat på det, följande: PD är en mänsklig ångeststörning associerad med specifika kortikala och subkortikala GABA-brister som resulterar i störningar av normal hämmande reglering av pro- upphetsande ORX-neuroner. Denna störning främjar överdriven ORX-frisättning, sympatisk aktivering och sårbarhet för spontan eller kemiskt inducerad panik. Förbehandling med en ORX1-receptorantagonist före kemisk utmaning förväntas därför blockera det framkallade paniksvaret.

Skäl för användningen av CO2-inandning

Utmaningen med 35 % CO2 är väl dokumenterad i litteraturen som pålitlig, säker och lätt att administrera. Proceduren har acceptabel test-retest-tillförlitlighet och kan användas för att övervaka förbättringar i klinisk status efter administrering av antipanikmedicin.

Ungefär 70 % av PD-patienterna kommer att få en panikattack som svar på denna utmaning, som mycket liknar en panik i verkligheten. Därför kommer, förutom vilo-/baslinjemätning av plasma ORX A, även CO2-framkallade nivåer av plasma ORX A hos PD-patienter att undersökas, och dessa svar kommer att korreleras med andra beteendemässiga och fysiologiska parametrar som registrerats under CO2-testet. PI har haft stor erfarenhet av att använda paradigm för PD-utmaning i kliniska forskningssammanhang, och han är mycket bekant med tillämpningen av 35 % CO2-utmaningen.

Projektmål och förväntade resultat

Projektet är en studie som samlar in pilotdata som rör orexins roll i mänsklig panikstörning. Effektstorlekarna som genereras från detta pilotarbete kommer att möjliggöra planering och drivning av en större studie. Studien beräknas vara klar under ett år.

Specifikt mål 1 kommer att vara att tillhandahålla en preliminär demonstration av att akut administrering av det första i klassen, FDA-godkända sömnlöshetsmedlet, suvorexant, en blandad ORX1/2-receptorantagonist, kommer att blockera 35 % CO2-inducerade paniksymptom hos PD-patienter, via förbättring av central ORX neuronal hyperaktivitet (som återspeglas i trubbiga plasma-ORX-svar på CO2-utmaning).

För att ta itu med specifikt mål 1 kommer en prospektiv, parallellgruppsdesign med upprepade åtgärder att användas för att jämföra beteendemässiga, fysiologiska och biokemiska (plasma ORX) svar i 2 oberoende, icke-medicinerade grupper av PD-polikliniska patienter (n=6 i varje grupp) vid baslinje/vilotillstånd och efter panikprovokation på grund av kort (1 minut) inandning av en 35 % CO2 / 65 % O2 gasblandning. PD-patienter kommer att randomiseras, på ett dubbelblindt sätt, för att erhålla antingen en enkel oral dos av den blandade ORX1/2-receptorantagonisten, suvorexant (10 mg dos), eller identisk placebo, 120 minuter före CO2-utmaning.

Förväntade resultat: Det förväntas att, jämfört med placebo, förbehandling med suvorexant kommer att dämpa beteendemässiga, fysiologiska och biokemiska (plasma ORX) svar på 35 % CO2 vid PD, på grund av suppression av CNS ORX hyperaktivitet. Effektstorlekarna som genereras från pilotarbetet kommer att möjliggöra planering och drivning av en större studie, för att definitivt ta itu med specifikt mål 1.