食欲素在人类恐慌症中的作用

食欲素

Hypocretins（食欲素）是最近发现的一类促觉醒神经肽，由下丘脑外侧和后部的神经元合成常见的前体肽，prepro-orexin。 Orexin A 是一种由 33 个氨基酸残基组成的肽，似乎在许多哺乳动物物种中都是保守的。 食欲素 B 含有 28 种氨基酸。 Orexins 促进多种行为，包括警觉、警惕、运动、战斗-逃跑反应和进食。 食欲素的生理作用是通过 2 个 G 蛋白偶联受体 ORX1 和 ORX2 介导的。 食欲素 A 与 ORX1 受体结合的亲和力更高，而食欲素 A 和 B 与 ORX2 受体的结合亲和力相似。

食欲素和动物恐惧模型

在一些动物恐惧模型中，食欲素与焦虑发生有关。 例如，小鼠中枢 (icv) 注射食欲素 A 在明暗探索试验和高架十字迷宫中引起焦虑样反应。

使用已建立的 γ-氨基丁酸 (GABA) 缺陷啮齿动物恐慌脆弱性模型，研究人员在印第安纳大学的临床前焦虑症合作者通过输注致焦虑乳酸钠 (NaLac) 在啮齿动物中引发类似恐慌的反应，这种反应是在位点特异性食欲素 (ORX) 基因沉默或使用 ORX1 拮抗剂进行全身预处理后，该基因会变钝。

此外，ORX 神经元（位于下丘脑外侧的肽能神经元）依次刺激情绪网络中的离散传出部位（例如，终纹床核），以引发钠后恐慌反应的特定行为成分乳酸盐。 总之，这些结果支持 ORX 分泌过多或 ORX 神经元过度活跃也可能存在于人类恐慌症 (PD) 中的概念。

Orexins 在人类焦虑发生/Panicogenesis 中的新兴作用

类似于 NaLac 模型动物，据报道患有 PD 的人有皮质和皮质下 GABA 缺陷。 如果这些 GABA 缺陷也扩展到 PD 患者背内侧下丘脑 (DMH) ORX 神经元的 GABA 能抑制的损害，正如 NaLac 动物模型预测的那样，它们可能导致 ORX 分泌过多、交感神经激活增加和惊恐发生。

在人类焦虑人群中，很少有关于 ORX 代谢或功能的临床研究。 然而，最近在首席研究员 (PI) 的实验室中生成了人类试验数据，研究了有据可查的焦虑刺激（35% CO2 吸入）对行为、生理和生化（血浆 ORX A；通过标准放射免疫测定法测定）的影响 [ RIA] 试剂盒）在 1 名 PD 患者和 2 名健康志愿者中进行测量。 在这个范例中，相对于焦虑程度最低的志愿者，PD 患者有轻微的恐慌发作，与血浆 ORX 水平的早期显着升高相关，这与 ORX 在人类恐慌反应的启动或完善中的作用一致。

还表明，与没有任何轴 I 精神疾病或没有恐慌的单独抑郁症的人类受试者相比，只有恐慌评分高但没有抑郁症的受试者脑脊液 (CSF) 中的 ORX 水平显着升高。

这项工作所证明的恐慌的 ORX 多动假说具有高度的创新性，有望拓宽对人类恐慌症神经生物学的理解，并提供新的治疗方向。

虽然使用血浆 ORX A 作为中枢神经系统 (CNS) ORX 功能的衡量指标存在局限性，但一个研究小组最近发布了人体数据，表明静息状态 CSF 和血浆 ORX A 水平高度相关。

因此，这个转化人类试点项目的中心假设，以及基于它的一个更明确的项目，如下：唤醒 ORX 神经元。 这种破坏会促进 ORX 的过度释放、交感神经的激活以及对自发或化学诱发的恐慌的脆弱性。 因此，预计在化学攻击之前用 ORX1 受体拮抗剂进行预处理会阻止诱发的恐慌反应。

使用 CO2 吸入的原理

35% CO2 挑战在文献中有详细记录，因为它可靠、安全且易于管理。 该程序具有可接受的重测可靠性，可用于监测服用抗恐慌药物后临床状态的改善情况。

大约 70% 的 PD 患者会在应对这一挑战时出现惊恐发作，这与现实生活中的恐慌非常相似。 因此，除了血浆 ORX A 的静息/基线测量外，还将检查 PD 患者中 CO2 诱发的血浆 ORX A 水平，并且这些反应将与 CO2 测试期间记录的其他行为和生理参数相关联。 PI 在临床研究环境中使用 PD 挑战范例具有丰富的经验，并且他非常熟悉 35% CO2 挑战的应用。

项目目标和预期结果

该项目是一项收集与食欲素在人类恐慌症中的作用相关的试点数据的研究。 这项试点工作产生的影响大小将允许规划和推动更大规模的研究。 预计该研究将在一年内完成。

具体目标 1 将提供初步证明，即急性给予 FDA 批准的一流失眠药物 suvorexant（一种混合的 ORX1/2 受体拮抗剂）将阻止 PD 患者 35% 的 CO2 引起的恐慌症状，通过改善中枢 ORX 神经元活动过度（反映在对 CO2 挑战的血浆 ORX 反应减弱）。

为了解决特定目标 1，将使用前瞻性、平行组、重复测量设计来比较 2 个独立的、未接受药物治疗的 PD 门诊患者组（每组 n = 6）的行为、生理和生化（血浆 ORX）反应在基线/静息状态下以及由于短暂（1 分钟）吸入 35% CO2 / 65% O2 混合气体引起恐慌之后。 PD 患者将以双盲方式随机分配，在 CO2 挑战前 120 分钟接受单次口服剂量的混合 ORX1/2 受体拮抗剂 suvorexant（10 毫克剂量）或相同的安慰剂。

预期结果：预计与安慰剂相比，suvorexant 预处理会因抑制 CNS ORX 活动过度而减弱 PD 患者对 35% CO2 的行为、生理和生化（血浆 ORX）反应。 试点工作产生的影响大小将允许规划和推动更大规模的研究，以明确解决特定目标 1。