De rol van orexine bij menselijke paniekstoornis

Orexinen

Hypocretinen (orexins), een recenter geïdentificeerde klasse van pro-opwindende neuropeptiden, worden gesynthetiseerd door neuronen in de laterale en posterieure hypothalamus. De belangrijkste beschreven orexins, orexin A (ORX A) en orexin B (ORX B), worden beide gemeenschappelijk voorloperpeptide, prepro-orexine. Orexine A, een peptide met 33 aminozuurresten, lijkt te zijn geconserveerd in veel zoogdiersoorten. Orexine B bevat 28 aminozuren. Orexins bevorderen een verscheidenheid aan gedragingen, waaronder alertheid, waakzaamheid, motoriek, vecht-vluchtreacties en eten. De fysiologische effecten van de orexins worden gemedieerd via 2 G-eiwit-gekoppelde receptoren, ORX1 en ORX2. Orexine A bindt met grotere affiniteit aan de ORX1-receptor, terwijl orexine A en B met vergelijkbare affiniteit binden aan de ORX2-receptor.

Orexins en Animal Fear-modellen

Orexins zijn betrokken bij anxiogenese in sommige modellen van angst bij dieren. Centrale (icv) injectie van orexine A bij muizen veroorzaakte bijvoorbeeld angstachtige reacties in de licht-donkerverkenningstest en verhoogd plus doolhof.

Met behulp van een gevestigd, γ-aminoboterzuur (GABA)-tekort, knaagdiermodel van paniekkwetsbaarheid, veroorzaakten de preklinische angstmedewerkers van de Indiana University van de onderzoekers een paniekachtige reactie bij knaagdieren met een anxiogene natriumlactaat (NaLac) -infusie, welke reactie was afgestompt na hetzij plaatsspecifieke orexine (ORX) genuitschakeling of systemische voorbehandeling met een ORX1-antagonist.

Bovendien werd aangetoond dat ORX-neuronen (peptidergische neuronen in de laterale hypothalamus) op hun beurt discrete efferente plaatsen binnen een emotioneel netwerk stimuleren (bijv. Bedkern van de stria-terminalis) om specifieke gedragscomponenten van de paniekreactie na natrium op te wekken. melk geven. Alles bij elkaar genomen ondersteunen deze resultaten het concept dat ORX-hypersecretie of ORX-neuronale overactiviteit ook aanwezig kan zijn bij menselijke paniekstoornis (PD).

De opkomende rol van Orexins in menselijke anxiogenese / paniekogenese

Net als bij de NaLac-modeldieren, is gemeld dat mensen met PD corticale en subcorticale GABA-tekorten hebben. Als deze GABA-tekortkomingen zich ook uitstrekken tot verslechtering van GABAergische remming van ORX-neuronen van de dorsomediale hypothalamus (DMH) bij PD-patiënten, zoals voorspeld door het NaLac-diermodel, kunnen ze resulteren in ORX-hypersecretie, verhoogde sympathische activering en paniekvorming.

Er zijn weinig klinische onderzoeken geweest naar het metabolisme of de functie van ORX bij angstpopulaties bij mensen. Echter, recent gegenereerde menselijke pilootgegevens in het laboratorium van de hoofdonderzoeker (PI's), die de effecten bestuderen van een goed gedocumenteerde anxiogene stimulus (35% CO2-inademing) op gedrags-, fysiologische en biochemische (plasma ORX A; getest door een standaard radioimmunoassays [ RIA] kit) maatregelen, bij 1 PD-patiënt en 2 gezonde vrijwilligers. In dit paradigma had de PD-patiënt een milde paniekepisode geassocieerd met duidelijke vroege verhogingen van plasma-ORX-niveaus, vergeleken met de vrijwilligers die minimale angst hadden, consistent met een rol voor ORX bij het initiëren of uitwerken van de menselijke paniekreactie.

Er werd ook aangetoond dat, in tegenstelling tot proefpersonen zonder psychiatrische as I-stoornis of met alleen depressie zonder paniek, alleen proefpersonen met hoge paniekscores maar zonder depressie significant verhoogde ORX-waarden in de cerebrospinale vloeistof (CSF) hadden.

De ORX hyperactiviteitshypothese van paniek die uit dit werk naar voren is gekomen, is zeer innovatief en belooft het begrip van de neurobiologie van menselijke paniekstoornis te verbreden en nieuwe behandelingsrichtingen te bieden.

Hoewel er beperkingen zijn aan het gebruik van plasma-ORX A als maatstaf voor de ORX-functie van het centrale zenuwstelsel (CZS), heeft een onderzoeksgroep onlangs menselijke gegevens gepubliceerd die aangeven dat CSF- en plasma-ORX A-niveaus in rusttoestand sterk gecorreleerd zijn.

Dienovereenkomstig luidt de centrale hypothese van dit translationele menselijke proefproject, en een meer definitief daarop gebaseerd project, als volgt: PD is een menselijke angststoornis geassocieerd met specifieke corticale en subcorticale GABA-deficiënties die resulteren in verstoring van de normale remmende regulatie van opwinding ORX neuronen. Deze verstoring bevordert overmatige ORX-afgifte, sympathische activering en kwetsbaarheid voor spontane of chemisch veroorzaakte paniek. Voorbehandeling met een ORX1-receptorantagonist voorafgaand aan chemische provocatie zal daarom naar verwachting de opgeroepen paniekreactie blokkeren.

Reden voor het gebruik van CO2-inhalatie

De 35% CO2-uitdaging is in de literatuur goed gedocumenteerd als betrouwbaar, veilig en gemakkelijk toe te dienen. De procedure heeft een aanvaardbare test-hertestbetrouwbaarheid en kan worden gebruikt om de verbetering van de klinische status te volgen na toediening van antipaniekmedicatie.

Ongeveer 70% van de PD-patiënten krijgt een paniekaanval als reactie op deze uitdaging, die sterk lijkt op paniek in het echte leven. Daarom zullen naast de rust-/nulmeting van plasma-ORX A ook CO2-opgewekte niveaus van plasma ORX A bij PD-patiënten worden onderzocht, en deze reacties zullen worden gecorreleerd met andere gedrags- en fysiologische parameters die tijdens de CO2-test zijn geregistreerd. De PI heeft veel ervaring met het gebruik van PD-challengeparadigma's in klinische onderzoekscontexten en hij is zeer bekend met de toepassing van de 35% CO2-challenge.

Projectdoelstellingen en verwachte resultaten

Het project is een studie die proefgegevens verzamelt met betrekking tot de rol van orexine bij menselijke paniekstoornis. De effectgroottes die uit dit proefwerk worden gegenereerd, zullen het plannen en aandrijven van een onderzoek op grotere schaal mogelijk maken. De verwachting is dat het onderzoek in de loop van een jaar zal worden afgerond.

Specifiek doel 1 zal zijn om een ​​voorlopige demonstratie te geven dat acute toediening van het eersteklas, door de FDA goedgekeurde slapeloosheidsmiddel, suvorexant, een gemengde ORX1/2-receptorantagonist, 35% CO2-geïnduceerde panieksymptomen bij PD-patiënten zal blokkeren. via verbetering van centrale ORX-neuronale hyperactiviteit (zoals weerspiegeld in afgestompte plasma-ORX-responsen op CO2-uitdaging).

Om specifiek doel 1 aan te pakken, zal een prospectief ontwerp met parallelle groepen en herhaalde metingen worden gebruikt om gedrags-, fysiologische en biochemische (plasma ORX) reacties te vergelijken in 2 onafhankelijke, niet-medicamenteuze groepen van poliklinische patiënten met de ziekte van Parkinson (n=6 in elke groep) bij baseline/rusttoestand en na paniekprovocatie door kort (1 minuut) inademen van een 35% CO2 / 65% O2 gasmengsel. PD-patiënten zullen op dubbelblinde wijze worden gerandomiseerd om ofwel een enkelvoudige, orale dosis van de gemengde ORX1/2-receptorantagonist, suvorexant (dosis van 10 mg) of een identieke placebo te krijgen, 120 minuten vóór de CO2-provocatie.

Verwachte resultaten: Verwacht wordt dat, in vergelijking met placebo, de voorbehandeling met suvorexant gedragsmatige, fysiologische en biochemische (plasma ORX) reacties op 35% CO2 bij PD zal afzwakken als gevolg van onderdrukking van CZS ORX hyperactiviteit. De effectgroottes die uit het proefwerk worden gegenereerd, zullen het mogelijk maken een grootschaliger onderzoek te plannen en aan te sturen, om specifiek doel 1 definitief aan te pakken.