Роль орексина в паническом расстройстве человека

Орексины

Гипокретины (орексины), недавно идентифицированный класс нейропептидов, вызывающих возбуждение, синтезируются нейронами латерального и заднего гипоталамуса. общий пептид-предшественник, препро-орексин. Орексин А, пептид из 33 аминокислотных остатков, по-видимому, консервативен у многих видов млекопитающих. Орексин В содержит 28 аминокислот. Орексины способствуют разнообразному поведению, включая бдительность, бдительность, передвижение, реакцию «бей-беги» и кормление. Физиологические эффекты орексинов опосредованы через рецепторы, связанные с 2 G-белками, ORX1 и ORX2. Орексин А связывается с большей аффинностью к рецептору ORX1, в то время как орексины А и В связываются с аналогичной аффинностью к рецептору ORX2.

Орексины и модели страха животных

Орексины участвуют в анксиогенезе в некоторых моделях страха у животных. Например, центральная (icv) инъекция орексина А у мышей вызывала тревожно-подобные реакции в тесте исследования свет-темнота и в приподнятом крестообразном лабиринте.

Используя установленную модель панической уязвимости грызунов к дефициту γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), исследователи из Университета Индианы, проводившие доклиническую тревогу, спровоцировали паническую реакцию у грызунов с помощью инфузии анксиогенного лактата натрия (NaLac). притупляется либо после подавления гена сайт-специфического орексина (ORX), либо после системной предварительной обработки антагонистом ORX1.

Кроме того, было показано, что ORX-нейроны (пептидергические нейроны в латеральном гипоталамусе), в свою очередь, стимулируют дискретные эфферентные участки в эмоциональной сети (например, ядра ложа терминальной полоски), вызывая специфические поведенческие компоненты панической реакции после введения натрия. лактат. В совокупности эти результаты подтверждают концепцию о том, что гиперсекреция ORX или гиперактивность нейронов ORX также могут присутствовать при паническом расстройстве (PD) у человека.

Новая роль орексинов в анксиогенезе/паникогенезе человека

Сообщалось, что, как и у животных с моделью NaLac, у людей с болезнью Паркинсона наблюдается кортикальный и подкорковый дефицит ГАМК. Если эти дефициты ГАМК также распространяются на нарушение ГАМКергического ингибирования ORX-нейронов дорсомедиального гипоталамуса (DMH) у пациентов с БП, как предсказывает модель NaLac на животных, они могут привести к гиперсекреции ORX, усилению симпатической активации и паникогенезу.

Было проведено несколько клинических исследований метаболизма или функции ORX в тревожных популяциях людей. Тем не менее, недавно полученные пилотные данные о людях в лаборатории главного исследователя (PI) изучали эффекты хорошо задокументированного анксиогенного стимула (вдыхание 35% CO2) на поведенческие, физиологические и биохимические (плазменный ORX A; анализируемый с помощью стандартного радиоиммуноанализа) RIA] kit) у 1 больного БП и 2 здоровых добровольцев. В этой парадигме у пациента с БП был эпизод легкой паники, связанный с заметным ранним повышением уровня ORX в плазме, по сравнению с добровольцами, у которых было минимальное беспокойство, что согласуется с ролью ORX в инициировании или развитии панической реакции человека.

Также было продемонстрировано, что, в отличие от людей без какого-либо психического расстройства оси I или только с депрессией без паники, только субъекты с высокими показателями паники, но без депрессии, имели значительно повышенные уровни ORX в спинномозговой жидкости (ЦСЖ).

Гипотеза паники с гиперактивностью ORX, которая была выведена из этой работы, является в высшей степени инновационной и обещает расширить понимание нейробиологии панического расстройства человека, а также предоставить новые направления лечения.

Хотя существуют ограничения на использование ORX A в плазме в качестве меры функции ORX центральной нервной системы (ЦНС), одна исследовательская группа недавно опубликовала данные о людях, указывающие на то, что уровни CSF в состоянии покоя и уровни ORX A в плазме сильно коррелируют.

Соответственно, центральная гипотеза этого трансляционного пилотного проекта на людях и основанного на нем более определенного проекта состоит в следующем: БП — это тревожное расстройство у человека, связанное со специфическим корковым и подкорковым дефицитом ГАМК, что приводит к нарушению нормальной тормозной регуляции про- возбуждение ORX-нейронов. Это нарушение способствует избыточному высвобождению ORX, симпатической активации и уязвимости к спонтанной или химически индуцированной панике. Таким образом, ожидается, что предварительная обработка антагонистом рецептора ORX1 до химической провокации блокирует вызванную паническую реакцию.

Обоснование использования ингаляций CO2

Испытание 35% CO2 хорошо задокументировано в литературе как надежное, безопасное и простое в применении. Процедура имеет приемлемую надежность повторных тестов и может использоваться для мониторинга улучшения клинического состояния после введения антипанических препаратов.

Приблизительно у 70% пациентов с БП в ответ на этот вызов возникает паническая атака, которая очень напоминает панику в реальной жизни. Таким образом, в дополнение к измерению ORX A в плазме в состоянии покоя/базового уровня, у пациентов с БП также будут исследоваться уровни ORX A в плазме, вызванные CO2, и эти ответы будут коррелировать с другими поведенческими и физиологическими параметрами, зарегистрированными во время теста CO2. PI имеет значительный опыт использования парадигм PD-проблемы в контексте клинических исследований, и он хорошо знаком с применением 35% CO2-проблемы.

Цели проекта и ожидаемые результаты

Проект представляет собой исследование, в ходе которого собираются пилотные данные о роли орексина в паническом расстройстве человека. Размеры эффекта, полученные в результате этой экспериментальной работы, позволят спланировать и провести более крупномасштабное исследование. Ожидается, что исследование будет завершено в течение одного года.

Конкретная цель 1 будет заключаться в предварительной демонстрации того, что однократное введение первого в своем классе средства от бессонницы, одобренного FDA, суворексанта, смешанного антагониста рецепторов ORX1/2, блокирует 35% панических симптомов, вызванных CO2, у пациентов с БП. за счет улучшения гиперактивности центральных ORX-нейронов (что отражается в притупленных реакциях ORX плазмы на воздействие CO2).

Для достижения Конкретной цели 1 будет использоваться проспективный план с повторными измерениями в параллельных группах для сравнения поведенческих, физиологических и биохимических (плазменный ORX) ответов в 2 независимых, нелекарственных группах амбулаторных пациентов с БП (n = 6 в каждой группе). в исходном состоянии/состоянии покоя и после провокации паники из-за кратковременного (1 минута) вдыхания газовой смеси 35% CO2 / 65% O2. Пациенты с БП будут рандомизированы двойным слепым методом для получения однократной пероральной дозы смешанного антагониста рецепторов ORX1/2, суворексанта (доза 10 мг) или идентичного плацебо за 120 минут до провокации CO2.

Ожидаемые результаты: Ожидается, что по сравнению с плацебо предварительная обработка суворексантом будет притуплять поведенческие, физиологические и биохимические (плазменный ORX) реакции на 35% CO2 при БП из-за подавления гиперактивности ORX ЦНС. Размеры эффекта, полученные в результате пилотной работы, позволят спланировать и провести более крупномасштабное исследование, чтобы окончательно решить Конкретную цель 1.