Orexins rolle i menneskelig panikklidelse

Orexiner

Hypokretiner (orexiner), en nyere identifisert klasse av pro-arousale nevropeptider, syntetiseres av nevroner i den laterale og bakre hypothalamus. De viktigste beskrevne orexinene, orexin A (ORX A) og orexin B (ORX B), spaltes begge fra en vanlig forløper peptid, prepro-orexin. Orexin A, et peptid med 33 aminosyrerester, ser ut til å være bevart på tvers av mange pattedyrarter. Orexin B inneholder 28 aminosyrer. Orexiner fremmer en rekke atferd, inkludert årvåkenhet, årvåkenhet, bevegelse, kamp-flukt-responser og fôring. De fysiologiske effektene av orexinene formidles via 2 G-proteinkoblede reseptorer, ORX1 og ORX2. Orexin A binder seg med større affinitet til ORX1-reseptoren, mens orexin A og B binder seg med lignende affinitet til ORX2-reseptoren.

Orexins og dyrefryktmodeller

Orexiner har vært involvert i anxiogenese i noen dyrefryktmodeller. For eksempel induserte sentral (icv) injeksjon av orexin A i mus angstlignende responser i lys-mørke utforskningstesten og forhøyet pluss labyrint.

Ved å bruke en etablert, γ-aminosmørsyre (GABA)-underskudd, gnagermodell for panikksårbarhet, provoserte etterforskernes prekliniske angstsamarbeidspartnere fra Indiana University en panikklignende respons hos gnagere med en angstfremkallende natriumlaktat (NaLac) infusjon, hvilken respons var avstumpet etter enten stedsspesifikk orexin (ORX) gendemping eller systemisk forbehandling med en ORX1-antagonist.

I tillegg ble ORX-nevroner (peptiderge nevroner i den laterale hypothalamus) på sin side vist å stimulere diskrete efferente steder i et emosjonelt nettverk (f.eks. sengekjerne i stria terminalis) for å fremkalle spesifikke atferdskomponenter av panikkresponsen etter natrium laktat. Til sammen støtter disse resultatene konseptet om at ORX-hypersekresjon eller ORX-neuronal overaktivitet også kan være tilstede ved human panikklidelse (PD).

Orexins nye rolle i menneskelig anxiogenese / panikogenese

I likhet med NaLac-modelldyrene, har mennesker med PD blitt rapportert å ha kortikale og subkortikale GABA-mangel. Hvis disse GABA-mangelene også strekker seg til svekkelse av GABAergisk hemming av dorsomedial hypothalamus (DMH) ORX-neuroner hos PD-pasienter, som forutsagt av NaLac-dyremodellen, kan de resultere i ORX-hypersekresjon, økt sympatisk aktivering og panikogenese.

Det har vært få kliniske studier av ORX-metabolisme eller funksjon hos mennesker med angst. Imidlertid har nylig genererte humane pilotdata i hovedetterforskerens (PIs) laboratorium, som studerer effekten av en godt dokumentert angstfremkallende stimulus (35 % CO2-inhalasjon) på atferdsmessig, fysiologisk og biokjemisk (plasma ORX A; analysert ved en standard radioimmunoassays [ RIA] kit) måler, hos 1 PD-pasient og 2 friske frivillige. I dette paradigmet hadde PD-pasienten en mild panikkepisode assosiert med markerte tidlige økninger i plasma ORX-nivåer, i forhold til de frivillige som hadde minimal angst, i samsvar med en rolle for ORX i initieringen eller utdypingen av den menneskelige panikkresponsen.

Det ble også vist at, i motsetning til mennesker uten noen psykiatrisk lidelse i akse I eller med depresjon alene uten panikk, var det bare personer som hadde høye panikkskårer, men ingen depresjon, som hadde signifikant forhøyede ORX-nivåer i cerebrospinalvæsken (CSF).

ORX hyperaktivitetshypotesen om panikk som har blitt bevist fra dette arbeidet er svært nyskapende, og lover å utvide forståelsen av nevrobiologien til menneskelig panikklidelse, samt gi nye behandlingsretninger.

Selv om det er begrensninger ved bruk av plasma ORX A som et mål på ORX-funksjonen i sentralnervesystemet (CNS), har en forskergruppe nylig publisert menneskelige data som indikerer at hviletilstand CSF og plasma ORX A-nivåer er sterkt korrelerte.

Følgelig er den sentrale hypotesen for dette translasjonelle menneskelige pilotprosjektet, og et mer definitivt prosjekt basert på det, som følger: PD er en menneskelig angstlidelse assosiert med spesifikke kortikale og subkortikale GABA-mangel som resulterer i forstyrrelse av normal hemmende regulering av pro- opphisselse ORX nevroner. Denne forstyrrelsen fremmer overdreven ORX-frigjøring, sympatisk aktivering og sårbarhet for spontan eller kjemisk indusert panikk. Forbehandling med en ORX1-reseptorantagonist før kjemisk utfordring forventes derfor å blokkere den fremkalte panikkresponsen.

Begrunnelse for bruk av CO2-innånding

35 % CO2-utfordringen er godt dokumentert i litteraturen som pålitelig, trygg og enkel å administrere. Prosedyren har akseptabel test-re-test reliabilitet, og kan brukes til å overvåke forbedring i klinisk status etter administrering av antipanikkmedisiner.

Omtrent 70 % av PD-pasientene vil få et panikkanfall som svar på denne utfordringen, som ligner mye på en panikk i det virkelige liv. Derfor, i tillegg til hvile/baselinemåling av plasma ORX A, vil også CO2-fremkalte nivåer av plasma ORX A hos PD-pasienter bli undersøkt, og disse responsene vil korreleres med andre atferdsmessige og fysiologiske parametere registrert under CO2-testen. PI har hatt betydelig erfaring med bruk av PD-utfordringsparadigmer i klinisk forskningssammenheng, og han er godt kjent med anvendelsen av 35 % CO2-utfordringen.

Prosjektmål og forventede resultater

Prosjektet er en studie som samler pilotdata knyttet til rollen til orexin i menneskelig panikklidelse. Effektstørrelsene generert fra dette pilotarbeidet vil tillate planlegging og drift av en større studie. Det forventes at studiet vil bli gjennomført i løpet av ett år.

Spesifikt mål 1 vil være å gi en foreløpig demonstrasjon av at akutt administrering av det første i klassen, FDA-godkjente søvnløshetsmiddelet, suvorexant, en blandet ORX1/2-reseptorantagonist, vil blokkere 35 % CO2-induserte panikksymptomer hos PD-pasienter, via forbedring av sentral ORX nevronal hyperaktivitet (som reflektert i stumpe plasma ORX-responser på CO2-utfordring).

For å møte spesifikt mål 1, vil et prospektivt design med parallellgruppe, gjentatte målinger bli brukt for å sammenligne atferdsmessige, fysiologiske og biokjemiske (plasma ORX) responser i 2 uavhengige, umedisinerte grupper av polikliniske pasienter (n=6 i hver gruppe) ved baseline/hviletilstand og etter panikkprovokasjon på grunn av kort (1 minutt) inhalering av en 35 % CO2 / 65 % O2 gassblanding. PD-pasienter vil bli randomisert, på en dobbeltblind måte, til å motta enten en enkelt, oral dose av den blandede ORX1/2-reseptorantagonisten, suvorexant (10 mg dose), eller identisk placebo, 120 minutter før CO2-utfordring.

Forventede resultater: Det forventes at, sammenlignet med placebo, vil suvorexant forbehandling avsløre atferdsmessige, fysiologiske og biokjemiske (plasma ORX) responser på 35 % CO2 i PD, på grunn av undertrykkelse av CNS ORX hyperaktivitet. Effektstørrelsene generert fra pilotarbeidet vil tillate planlegging og drift av en større studie, for definitivt å adressere spesifikt mål 1.